父亲肺癌脑转的一点治疗心得和记录

andykong008 发表于 2018-08-01 10:15
这是我复制别人的文章， 你参考一下，或许有帮助

9291是EGFR-TKIs耐药的首选，然后9291的耐药机制和耐药后的用法了解的人甚少。连我们的主治医生都说9291是最后一线希望，对于我们，永远都活在最后一线希望中！

很多病友说，有没有9291耐药后吃什么药说明，很多病友可能根本看不懂也没有那么多时间看理论的分析，那么我就抛砖引玉，把我所了解的用药方法跟大家概况一下：

大部分人9291耐药后会有几种选择：

1、联合E靶点的药，如易瑞沙、特罗凯。

2、联合cMET扩增的药，如184、280、克锉替尼。

3、换V靶点的抗血管生成药，如：凡德他尼、阿西替尼、阿帕替尼、索拉菲尼。（大家注意这里我更正了，不是联合，是换V靶点，不考虑联合一是因为副作用，二是考虑到E靶点彻底耐药后继续使用的意义不大。而抗血管生成的药中，很多医生会推荐阿帕替尼，不知道是不是因为国产药的原因，但是和阿西比起来，阿帕替尼的副作用应该是小很多，当然我们不能排除个体差异。这里不多说，将抗血管生成类药物副作用和药效传图片，便于大家学习。）

4、联合阿法替尼

5、换靶点，如V靶点、cmet扩增、alk靶点、Her2等，以上均已提到相关靶点的代表性药物。一般也会根据一些病友的经验，比如骨转会考虑联合184或者克锉替尼，脑转的会联合804或120。9291联合易特后有效的也不再少数。

6、通过阻隔信号通路来对抗耐药的言论也有不少，但是目前了解到的案例较少。比如通过针对AKT\PI3K\MEK（MK2206（AKT）、AZD6244(MEK)等），虽说效果也许不如打击靶点来的直接和长效，但不失为一种方法，为我们延长抗战时间。因此这里给大家提出一个思路。下文中有具体介绍。

另外要说下，E靶点分EGFR1、EGFR2、EGFR3，kras蛋白在下游通道上，初次之外E靶点下游通路还有braf等。E靶点的下游通路不止一条，一般来说KRAS突变在肠癌患者中较多，也有病友9291耐药后联合6244有效的。

7、化疗
在9291耐药后也有不少病友选择化疗，一说到化疗，很多人会谈虎色变，我也不例外，但是在病人别无选择的情况下，放化疗也只是一种治疗手段，而且是经科学验证有效的治疗手段，都是一种希望不应该排除。这里我结合自己家的情况以及探锁的心的理论贴，给病友们一点可行的通用的建议：化疗有效的情况下，建议拉长化疗间隔时间，间隔时间一般拉长1-2倍也可以更长，旨在让血象恢复正常，恢复体质和增强免疫。至于能不能按照探论结合危险因子来化疗，本人自己也没把握，建议病友们可以自己去看探论理论贴，http://bbs.tianya.cn/post-free-3107631-1.shtml或关注其微信公众号去看精简版。

另外要给大家推荐一篇更专业的文章《Tagrisso（Osimertinib，AZD9291）耐药对策》，链接http://www.yuaigongwu.com/forum.php?mod=viewthread&tid=28473  这是管理员整理的哦，精简易懂，而且比较专业。

现在来说说具体理论：

以下摘自《AZD9291的耐药机制在何方？》http://www.yuaigongwu.com/thread-23436-1-1.html

方法：

    4个对第一代EGFR-TKIs耐药的患者被证实同时存在19号外显子缺失和T790M突变并参加了一项AZD9291的一期临床试验（NCT01802632，20-80mg/d）。AZD9291耐药后，患者接受再活检。其耐药后的标本用于研究EGFR基因状态变化、旁路激活以及组织学转变。


结果：

4个患者的最佳疗效均为部分反应（中位反应时间9个月，[范围，9-11月]）并最终出现AZD9291耐药。3个患者的耐药肿瘤组织中EGFRT790M突变克隆较耐药前明显下降（<1% vs. 12%-36%）：1个患者出现EGFRLREAT747del/T790M双突变克隆消失，2个患者伴随有NSCLC向小细胞肺癌转变和局部FGFR1扩增。第4个患者的耐药肿瘤中EGFR19del/T790M双突变仍然存在，但出现EGFR配体的过表达。

结论：

AZD9291继发耐药的机制可能包括EGFRT790M突变克隆消失伴随旁路激活；肿瘤细胞的组织学转变和EGFR配体依赖的活化。



当我们还沉浸在第三代EGFR-TKI成功克服第一代EGFR-TKI耐药的喜庆中时，第三代EGFR-TKI的继发耐药已悄然来临。前期一些体外试验发现，第三代

EGFR-TKI的耐药机制可能包括MAPK1扩增[5]、继发EGFR C797S突变[6]和RAS信号通路激活[7]。在本研究中，研究者通过分析AZD9291耐药标本的遗传学

改变和病理学改变，发现了其潜在的耐药机制。可以看出AZD9291的耐药也不是很新鲜的手段，无非是旁路激活、组织学转变或依赖于EGFR配体的活化。

了解这些耐药机制有助于开发特异性的治疗手段。可以看出，在靶向治疗的时代，及时发现“敌方粮草来源”是最关键的一步。而再活检或动态活检及新

一代测序技术无疑是获取敌方粮草情报的关键手段吧。

以下摘自《EGFR独立的 AZD9291耐药机制》http://www.yuaigongwu.com/forum. ... p;extra=&page=1

研究发现 AZD9291耐药产生2类不同病例：her2和met扩增。有趣的是发生T790M突变的完全消失，在一个病例中，通过组织活检发现原发部位发生

T790M突变而转移部位出现不同信号通路而产生耐药。建议联合her2或met抑制剂用药。

以下摘自《关于9291耐药之后C797S与T790m反式存在》http://www.yuaigongwu.com/forum. ... &extra=page%3D1

9291耐药之后出现C797S的几种情况，如果T790M消失，仅存在C797S 可以重回一代，如果C797S与T790m同时存在，并存在反式关系，则可以一代联

合三代同样敏感，否则，另一种还无解。（参考附件的英文文献和图片，英语好的可以帮大家翻译翻译）

这里还要更详细阐述C797S，9291耐药后出现C797S突变的概率还是很大的，这里解释一下C797S的反式突变和顺式突变。如果C797S和T790M在同一条染色体上（顺式构型），这种情况下暂无TKI适用，建议化疗；C797S和T790M不咋同一条染色体上（反式构型），这种情况下可以将一代和三代TKI联用。因此也可以反过来判断，很多一代和三代联合有效的案例有可能是C797S的反式突变（参考《王春政博士关于肿瘤精准医疗的专题讲座》见附件）。

病友分享：

以前一篇文章里的
“对15个经过AZD9291治疗的病人的无细胞血清DNA (cfDNA)进行了检测，
发现他们在治疗之前全都有T790M突变，但是接受AZD9291治疗并耐药后，
6个病人产生了EGFR C797S突变， 5个病人保持了T790M突变但是没有C797S突变，
4个病人失去了T790M突变，但是依然有EGFR通路的激活。”



15个里有6个c797s突变，这6个里如果顺式和反式各占一半的话，相当于有百分之二十耐药后可以吃9291加易、特
5个病人保持了T790M突变但是没有C797S突变，是不是就是说可能是cmet或her2激活？

4个病人失去了T790M突变，但是依然有EGFR通路的激活。9291就有e靶点，但仍然无效，也许是药力弱，那么重新吃易特也许会有效，或者说有其他类似t790m这样的突变阻隔了对e靶点的攻击

摘自《草根报告5：９２９１简介、剂量推测及适用人群(4.0版)》http://www.yuaigongwu.com/forum. ... &extra=page%3D1

如果癌细胞以前处于易瑞沙、特罗凯的攻击范围之内，但有部分处于９２９１攻击范围之外的话，９２９１仍需要联用易瑞沙或特罗凯。

也就是说9291耐药的可能又多了一种，就是E靶点攻击力不足，这个时候联易特还是能坚持一段时间的。

摘自《各个击破：肿瘤靶向治疗耐药研究进展》   http://www.yuaigongwu.com/forum.php?mod=viewthread&tid=22546

2015 年另一项试验也研究了 AZD9291 的获得性耐药。该研究共纳入 15 位 T790M 阳性 EGFR 突变肺癌患者，在接受 AZD9291 治疗后出现耐药。根据耐药机制可以划分为三类：6 位患者出现 C797S 突变（EGFR 激酶结构域的另一个突变）；5 位患者出现 T790M 突变但 C797S 突变阴性；4 位患者丢失 T790M 等位基因。

学习了，很多干货

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做记号，学习。祝楼主家好运！

11.29 更新
老爸 只要一吃克药，胃就不舒服，整天什么都吃不下，连喝水都难受，他自己都说，自己活不下去了，唉，看到他那样，真是心酸，没办法停了克药，又住院了，在医院输点保胃，增强免疫力的药物，这几天停了药，输了液，好多了，总算心稍微宽了下来，可是后续又改怎么办，化疗现在身体状况太虚，估计撑不了一期，所以决定还是要博一搏，克药还要继续坚持吃段时间，走一步看一步吧！看到的各位病友，给点祝福吧！

楼主真是个好儿子，加油！

我爱人也还好，很坚强，手术、化疗、全脑放，克药、艾乐替尼都挺过来了，也许是年轻点吧（49岁）。但现在应该是肺部控制不很好，缓慢进展，导致病灶压迫食管，吞咽很困难，心态也逐渐变差了，现在很盲目，不知道下一步怎么做。
祝愿楼主的父亲能找到对应的治疗办法，恢复健康。

zc158 发表于 2018-11-29 15:55
我爱人也还好，很坚强，手术、化疗、全脑放，克药、艾乐替尼都挺过来了，也许是年轻点吧（49岁）。但现在应 ...

你也加油，不要放弃，有信心就会有希望，会挺过来的！

2019.1.1 更新
  最难的终于还是慢慢挺过来了，老爸由于身体太虚弱，无法化疗，从11月中旬到现在盲吃了1个多月的克唑替尼，从慢慢的不适应，（当时反应很强烈，呕吐，一度不能吃饭，身体非常虚弱），一度让他和我们都对治疗丧失信心，到慢慢的适应，今天去看了做的CT , 医生说肺部比之前略有缩小，这算是新年的一个最好的消息了，加油吧，我相信有信心就会有希望，新的一年祝愿大家都能顺顺利利，健健康康。
还有哪位病友有多余用不上的正版或赠药克唑替尼，请与我联系，正版太贵了，家里条件不是很好。谢谢了

真是艰难的2018，祝2019好

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祝好 新的一年 我们一起加油！

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2.3 更新
2018即将过去，回顾父亲从发现到今天差不多正好一年，这一年来经历了太多太多，也承受了太多太多，有时候都不敢去想每一次为我父亲治疗做的每一个艰难决定是多么不易，毕竟关系到与亲人的生离死别，还算老天眷顾，一步一步就这么走过来了，这一年在很多朋友的帮助下，特别是在与癌共舞的大家庭里也学到了很多很多，也让我少走了很多的弯路，在这感谢这一年中曾经帮助和指导过我的朋友们，祝你们新年快乐，也祝家人在新的一年里，顺顺利利！