本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑
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$ [: [ Z) C S* ]; @/ k达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)说明* l9 \7 q0 v5 ~/ }- }' T
1简介& L2 H4 X. x0 S1 p) d4 Y) Y6 C3 ]
达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)是美国辉瑞公司(Pfizer)为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体(HER)抑制剂。) I0 z. R n5 Z
1.1分子结构式/ F' m. {& m$ [# X+ k) m( Z( U
, V( Y: w. v0 N, C3 r4 r# M1.2分子量488.0
7 N7 s7 I0 ~- O. r4 H) O, l( M1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O
* q8 s2 L1 R1 x8 v! P0 |) W1.4临床药形态 游离碱
/ ]2 x+ ?; W. ^4 K: L7 w, Z1.5靶点Her1(IC50=6 nM),Her2(IC50=45.7 nM),Her4(IC50=74.0nM)
3 X7 L+ r! Q$ C6 e3 c! |9 O2剂量和给药方法
/ a# k) X* r2 Q6 W( b& d5 f; K   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服,标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹(至少进食前1小时或后2小时)服用Dacomitinib所有剂量。
, {( v0 E. c0 s/ n& K, ^& U+ g3 药代动力学* ~6 L$ g$ `* X) J
  达可替尼的半衰期是46-72小时,口服6-7小时后到达最高血药浓度,经过5个半衰期达到稳定血药浓度(4-6倍初始血药浓度)。表观清除率为19-29升/小时,表观分布容积为1920-2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。* \! d4 O8 m# ^% y r
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& u7 \# o4 d' A9 W; l( L0 T; z4 非小细胞肺癌相关临床试验
0 Z1 x2 x9 _) ^; k! j$ E+ j(1)        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer(3期临床,正在进行中)$ c' o: [& l; `* y( L
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=2
2 W$ P8 g. Y6 ~$ ~4 N(2)        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer(1期临床,正在进行中)2 J: B8 P b8 z4 S7 `( r
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=33 s! Z# T0 x4 N3 q, C7 N) Y
(3)        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. (3期临床,正在进行中)
3 d: d# [7 ~" V) A! K" lhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=6 J2 ~0 X$ v- c2 X' O4 f
(4)        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib(2期临床,已结束)
& p( A) X+ \4 T x1 Y, Uhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=14
9 q0 @- G- ?7 ]; Y2 V7 u(5)        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors% w% q; N% h, I% {7 T
(1期临床,已结束)
1 J7 }2 I& m& B$ k+ u3 S/ z/ Mhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16* J2 a7 s) s2 T$ N
(6)        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors(1期临床,已结束)3 K: |) s8 ?2 g
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 3 q0 ^: O6 `1 k5 r0 `
(7)        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib(1期临床,已结束)
4 p6 p8 X- d- e" j* V4 `http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=317 {6 |" U) d& `6 ~
5 副作用和处理
, B( v I) {6 E q6 K# \# O5.1 副作用0 y) t" \( O, r, b f j, y
   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似,最常见的副作用为腹泻(diarrhea)和皮疹(rash),其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常(丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶、胆红素升高)、血小板减少症、心脏毒性(如左心室射血分数(LVEF)减少)、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。
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5.2副作用处理
- J ]* e6 b8 u! P(1)腹泻:腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)、洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
" i7 \: `: N% ?* z2 t注:易蒙停的使用
' c) S! g( C; h. a# r易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。) l1 D2 F9 l, B; [0 @
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
( |9 x' Q J3 ?- `- y避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
& b+ E4 G4 T3 ?& i注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
" [3 g l# A# k/ d2 r其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
/ h& K/ F+ R; @9 u$ @(2)皮疹:穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服,局部皮肤应避免抓挠,勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗,保持皮肤清洁,外出时避免强烈日光照射,皮肤干燥可涂用润肤剂,皮肤瘙痒可口服抗组胺药物,如息斯敏(阿司咪唑)。
! j- o6 y1 S$ z$ n6 g; ]* J' W# O轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬(三乙醇胺乳膏),嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素(强力霉素)或美满(米诺环素),100mg每日二次,这两种四环素类药物副作用较大,请谨慎使用。/ d, ^; N( v1 s* k ? L. K6 X
(3)肝功能异常:水飞蓟素(德国产的利加隆)、水飞蓟宾(天津天力士产的水林佳)、易善复、阿拓莫兰(还原型谷胱甘肽片)。注:不推荐含五味子或双环醇的保肝药。0 }2 {4 D, q% V3 o& c
(4)心脏毒性:达可替尼会引起心脏毒性,主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化,甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防,比如辅酶Q10。 M5 }# p3 ?, p8 h: L' ]0 K' B
保健品辅酶Q10分 Ubiquinone(普通型)和Ubiquinol(还原型)二种,还原型的效果强一些;药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。
1 s2 r% W( ^* ?& W(5)胃酸:抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片(GAVISCON Strawberry Flavour Tablets)、胃粘膜保护剂瑞巴派特片(膜固思达片)。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和H2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂,影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体,对CYP2C19依赖性小。
/ {& a7 F# @1 ^. h" R. Z上午吃达可替尼,午饭后一小时吃一片GAVISCON,晚饭后一小时吃一片GAVISCON,睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。
5 K6 N1 B5 N* {" u9 w& B(6)恶心呕吐:进清淡易消化食物,少量多餐,少吃甜食和易产气的食物,按医嘱予胃复安类药物口服。注:胃复安不可超量服用,并不能连续服用3个月以上。
3 _: ^6 Y% n9 F(7)便秘:火龙果、杜密克等。0 v7 s6 t( R0 S$ H5 z
(8)腹痛:消旋山莨菪碱片654-2。
8 }" M! h- Y7 ]. C6 T) N6 `(9)口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子(贝复新)效果不错。
9 k2 ^- _/ Y1 n* Y* j(10)甲沟炎:避免向指甲加压,避免剪指/趾甲太短,不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手,头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂,每日1~2次。严重者可剪除嵌甲,清除甲下积脓,并用生理盐水清洗,然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟,或用硝酸银无菌湿敷。! F' h" A8 ^" M1 _( m
(11)鼻衄:安络血、云南白药等。1 @3 t. j; N% X( Z% a$ @
(12)呼吸困难:肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。0 f3 N6 T1 S+ M/ I) X$ t1 O/ f' L
(13)厌食:四磨汤口服液、宜利治(甲地孕酮)。注:甲地孕酮吃6-10天即可,不建议长期服用。 X' h3 Z Y- [8 p! M6 d0 s) ?. m1 W
(14)体重减轻:雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注:糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。
: D. T' } h% D; {( c: G(15)消化道出血:如出现消化道出血,大便潜血(++)以上、呕血,或鲜血便,应加强观察。判断上消化道出血者应禁食,并给予止酸、保护胃粘膜、止血(止血环酸、立止血等),必要时可以使用奥曲肽等;对于下消化道出血者,应积极给予止血、支持对症治疗,出血无法控制者,必要时需外科处理。. r2 }# Z8 q7 e
6药物相互作用8 X2 w7 Q# B1 e4 o7 A& L
   达可替尼是CYP2D6抑制剂,尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂,如:奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度,从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。
3 q/ F+ |8 H) W( C- @强的CYP3A4抑制剂(会增加达可替尼的血药浓度):
4 c0 y1 y7 C# P6 `! t" F阿扎那韦[atazanavir],环丙沙星[ciprofloxacin],克拉霉素[clarithromycin],印地那韦[indinavir],伊曲康唑[itraconazole],酮康唑[ketoconazole],萘法唑酮[nefazodone],那非那韦[nelfinavir],利托那韦[ritonavir],沙奎那韦[saquinavir],泰利霉素[telithromycin],醋竹桃霉素 [troleandomycin],伏立康唑[voriconazole],或葡萄柚或葡萄柚汁等。
% Q; g8 t, q6 O- ^6 Q0 |# A( K; [强的CYP3A4诱导剂(会减少达可替尼的血药浓度):
3 c2 R# h2 c) _. f8 N& E利福平[rifampicin],利福布丁[rifabutin],利福喷丁[rifapentine],苯妥英[phenytoin],卡马西平[carbamazepine],糖皮质激素药物(强的松>考的松>地塞米松),苯巴比妥[phenobarbital],圣约翰草,螺内脂,麦角胺,乙琥胺,贯叶金丝桃素,烟草和酒精等。
p& u. F T* ]) {2 i5 z7 临床有效率# D+ V) H7 C$ B, d$ V/ C
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