本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑
+ `/ n! E: ?: i& u
% d5 Z3 x; Y/ \! J9 l达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)说明2 K& w- F# O+ r- g+ H
1简介
" @: q+ c' w; M8 I" L- C# t) F& v达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)是美国辉瑞公司(Pfizer)为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体(HER)抑制剂。
; j/ @* z( D; R0 j" K9 o1 V9 n1.1分子结构式8 X, i6 P; |9 k4 ?5 e, W$ V
2 v9 J, c4 j& A0 E9 o
1.2分子量488.0 N5 H+ c: b# ?9 [, [2 i, G
1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O
8 @. [# `( ]7 ?0 I8 U1.4临床药形态 游离碱
U- `+ e' a4 I3 r4 _+ k1.5靶点Her1(IC50=6 nM),Her2(IC50=45.7 nM),Her4(IC50=74.0nM)
) @( u! p i$ r( R% S2剂量和给药方法' b" y) h9 q, C& g
   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服,标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹(至少进食前1小时或后2小时)服用Dacomitinib所有剂量。& D z+ V! g5 R: C' A' t" e
3 药代动力学# C; I7 y7 b' X' Y$ E7 q
  达可替尼的半衰期是46-72小时,口服6-7小时后到达最高血药浓度,经过5个半衰期达到稳定血药浓度(4-6倍初始血药浓度)。表观清除率为19-29升/小时,表观分布容积为1920-2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。! O( z" o3 h3 x& o, V( E
$ N8 a9 `2 d& L/ I& c* L c$ n* m' Z. E' f" ~6 {4 i+ I: d7 F
, {' C: f- d4 @& V3 T' M, \
4 非小细胞肺癌相关临床试验
; a! H, G& t5 {3 J. S) Y: x(1)        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer(3期临床,正在进行中)
/ G& [0 C0 Z$ s" ]2 ?4 e- Mhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=2
5 B( T2 m0 {3 w1 u(2)        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer(1期临床,正在进行中)
3 r" W" r" m. i2 bhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=3
$ e; J2 m0 m# _- W; `) s(3)        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. (3期临床,正在进行中)
8 |# h0 [! [4 t+ y0 qhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=61 J4 v# c" x- O- o' @$ k. e
(4)        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib(2期临床,已结束)+ h7 z4 K7 @* P0 F
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=14) n) j# e% _( W, }# s5 |
(5)        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors! d0 w; V) S* `5 f3 Y# i+ S
(1期临床,已结束)
p! ^# c" a% k' n5 E1 I% Hhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16+ U. g; P4 Y4 I! T6 L2 S1 Z* v9 s
(6)        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors(1期临床,已结束)6 W* I, r( Y* d# `/ \/ X5 k
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 
6 w" C& t8 X5 b: ~2 g l(7)        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib(1期临床,已结束)
3 e8 r k, R& t$ n, U* Y; [http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31$ E, K9 |6 S# s7 a& z( Y; b# t
5 副作用和处理
+ V" g5 a) `- d; B% L9 L) w5.1 副作用
6 |( U& } P2 o6 C   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似,最常见的副作用为腹泻(diarrhea)和皮疹(rash),其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常(丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶、胆红素升高)、血小板减少症、心脏毒性(如左心室射血分数(LVEF)减少)、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。
; D/ N8 V% I+ s8 {: H# t0 k2 T2 p, ^( U& ]; c
- c+ @7 r: y$ w' @5.2副作用处理5 ?8 N1 C4 @: }- o! g
(1)腹泻:腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)、洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
) G9 T/ W S5 ^- \6 Z注:易蒙停的使用9 Y5 i2 m; l$ o8 F! J2 t
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
2 z% s# J4 X' d0 B# W6 G1 a9 O3 \若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。. ~9 V) r" D1 n# D' P
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。( I: Q. r; x( k) m
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。7 E/ r$ @0 M* c$ w! X0 ?
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。2 i) _, O" z4 M- U$ n
(2)皮疹:穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服,局部皮肤应避免抓挠,勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗,保持皮肤清洁,外出时避免强烈日光照射,皮肤干燥可涂用润肤剂,皮肤瘙痒可口服抗组胺药物,如息斯敏(阿司咪唑)。1 h, S# o$ H$ s$ @$ v9 \
轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬(三乙醇胺乳膏),嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素(强力霉素)或美满(米诺环素),100mg每日二次,这两种四环素类药物副作用较大,请谨慎使用。2 V( [7 k) v+ e9 X# ?
(3)肝功能异常:水飞蓟素(德国产的利加隆)、水飞蓟宾(天津天力士产的水林佳)、易善复、阿拓莫兰(还原型谷胱甘肽片)。注:不推荐含五味子或双环醇的保肝药。8 G% j7 e1 C! E8 X3 ]7 n: q/ I( j
(4)心脏毒性:达可替尼会引起心脏毒性,主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化,甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防,比如辅酶Q10。+ ]3 ~$ A, y/ s8 q
保健品辅酶Q10分 Ubiquinone(普通型)和Ubiquinol(还原型)二种,还原型的效果强一些;药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。0 A: W- E5 W% i- b! \
(5)胃酸:抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片(GAVISCON Strawberry Flavour Tablets)、胃粘膜保护剂瑞巴派特片(膜固思达片)。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和H2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂,影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体,对CYP2C19依赖性小。7 i! }" `/ w9 r$ @* L
上午吃达可替尼,午饭后一小时吃一片GAVISCON,晚饭后一小时吃一片GAVISCON,睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。$ b* h9 i; V* c! H/ n# t7 u! x
(6)恶心呕吐:进清淡易消化食物,少量多餐,少吃甜食和易产气的食物,按医嘱予胃复安类药物口服。注:胃复安不可超量服用,并不能连续服用3个月以上。
2 A7 U. M) B* }/ C9 u$ t(7)便秘:火龙果、杜密克等。% g1 u, \5 m1 B3 U' C Z
(8)腹痛:消旋山莨菪碱片654-2。
- d, }. e& f/ V$ x(9)口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子(贝复新)效果不错。
4 ?# G8 }2 K: @3 C6 O6 v(10)甲沟炎:避免向指甲加压,避免剪指/趾甲太短,不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手,头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂,每日1~2次。严重者可剪除嵌甲,清除甲下积脓,并用生理盐水清洗,然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟,或用硝酸银无菌湿敷。* L! X0 K$ E" I! ]# P* S
(11)鼻衄:安络血、云南白药等。! {5 @8 Q0 e9 @7 h# P% `
(12)呼吸困难:肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。
4 R1 u1 Q) x( F% c% U(13)厌食:四磨汤口服液、宜利治(甲地孕酮)。注:甲地孕酮吃6-10天即可,不建议长期服用。
: {% \" B- S5 k(14)体重减轻:雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注:糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。
' O; N9 n+ R }0 _, R( a0 G1 @7 p(15)消化道出血:如出现消化道出血,大便潜血(++)以上、呕血,或鲜血便,应加强观察。判断上消化道出血者应禁食,并给予止酸、保护胃粘膜、止血(止血环酸、立止血等),必要时可以使用奥曲肽等;对于下消化道出血者,应积极给予止血、支持对症治疗,出血无法控制者,必要时需外科处理。
1 E( r4 |% h# r1 u* r5 e+ F3 l6药物相互作用. a/ M, ?# y1 C( T6 U
   达可替尼是CYP2D6抑制剂,尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂,如:奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度,从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。; J, \: U6 ]" _
强的CYP3A4抑制剂(会增加达可替尼的血药浓度):1 @( G2 Z0 ]9 \
阿扎那韦[atazanavir],环丙沙星[ciprofloxacin],克拉霉素[clarithromycin],印地那韦[indinavir],伊曲康唑[itraconazole],酮康唑[ketoconazole],萘法唑酮[nefazodone],那非那韦[nelfinavir],利托那韦[ritonavir],沙奎那韦[saquinavir],泰利霉素[telithromycin],醋竹桃霉素 [troleandomycin],伏立康唑[voriconazole],或葡萄柚或葡萄柚汁等。
4 _/ U- _. \+ `8 Z+ U! M2 S. X5 E强的CYP3A4诱导剂(会减少达可替尼的血药浓度):8 M: J4 M1 e ~7 t+ E# P
利福平[rifampicin],利福布丁[rifabutin],利福喷丁[rifapentine],苯妥英[phenytoin],卡马西平[carbamazepine],糖皮质激素药物(强的松>考的松>地塞米松),苯巴比妥[phenobarbital],圣约翰草,螺内脂,麦角胺,乙琥胺,贯叶金丝桃素,烟草和酒精等。! \ x- j7 q* z9 A" G
7 临床有效率 c! R/ w! y4 N# _$ ` ?
         |