本帖最后由 听妈妈的话 于 2013-12-4 23:24 编辑
Abstract# 3408: MPDL3280A
Genentech研发,anti-PDL1单抗,治疗非小细胞肺癌。
I期临床研究:53例患者剂量递增试验(0.03-20mg/kg),监测到的严重不良反应有心包积液(6%)、脱水(4%)、呼吸困难(4%)、疲乏(4%)。37例患者纳入评价有效性,总客观应答率为24%,24周无进展生存率为46%。对于PDL1阳性患者,客观应答率为100%,对于PDL1阴性患者,客观应答率为15%;对于吸烟患者,应答率为25%,对于不吸烟患者,应答率为16%。
Abstract# 2: belagenpumatucel-L
NovaRx Corp.研发,TGF-β2反义疫苗,治疗非小细胞肺癌。
III期临床研究:532例患者按1:1分成治疗组、对照组,中位总生存期分别为20.3个月、17.8个月(HR=0.94),未达到主要临床终点。对于化疗结束12周内入组的IIIB/IV期患者,中位总生存期分别为20.7个月、13.4个月(HR=0.75)。对于之前接受放疗的患者,中位总生存期分别为40.1个月、10.3个月(HR= 0.45)。
9月13日,Science发布一期抗体特刊(Science. 2013, 341(6151), 1141-1312.),第一篇是关于癌症抗体的综述(Science. 2013, 341(6151), 1192-1198.),作者是Genentech的肿瘤转化部门总监Mark X. Sliwkowski和肿瘤研究副总裁Ira Mellman。文中讨论的主要问题如下:
1. 抗体研究进展
在过去的数十年里,抗体从鼠源性发展到嵌合型、人源化、全人源,解决了免疫原性的问题。现在对抗体的认识不再局限于抑制肿瘤相关的靶点,它还能作为靶向载体输送药物,以及作为免疫疗法激活抗癌免疫应答。
2. FDA批准的癌症抗体
FDA至今批准了13个癌症单抗,分别是anti-EGFR单抗cetuximab、panitumumab,anti-HER2单抗trastuzumab、pertuzumab,anti-VEGF单抗bevacizumab,anti-CTLA4单抗ipilimumab,anti-CD20单抗rituximab、ofatumubab、ibritumomab、tositumomab,anti-CD52单抗alemtuzumab,抗体偶联药物ado-trastuzumab emtansine、brentuximab vedotin、gemtuzumab ozogamicin。
3. 癌症抗体的分类
根据靶点可以将癌症抗体分为以下几类:
(1)作用于B细胞相关靶点如CD20、CD52,治疗淋巴瘤、白血病;
(2)作用于受体酪氨酸激酶如EGFR、HER2,治疗结直肠癌、乳腺癌;
(3)作用于生长因子如VEGF,治疗结直肠癌、非小细胞肺癌;
(4)癌症免疫疗法如anti-CTLA4单抗,治疗黑色素瘤;
(5)抗体偶联药物,以前主要是针对血癌,现在可以治疗实体瘤。
4. 抗体的Fc修饰
抗体通过Fc段与效应细胞(natural killer cells, macrophages, neutrophils)的FcR结合,从而诱导ADCC(antibody-dependent cellular cytotoxicity)作用,杀死靶细胞。通过修饰Fc段特异性的残基,可以降低或增加Fc与FcR的亲和力,从而削弱或增强ADCC,还能改变抗体半衰期。例如通过糖基化修饰Fc段的anti-CD20单抗obinutuzumab,增强了ADCC作用,较rituximab有很大提升。
5. 双靶点抗体
抗体通过Fab段结合抗原,每个抗体都有相同的两个Fab段,但通过一些技术手段可以使两个Fab不同,这样就可以结合两个抗原(靶点)。
http://blog.sina.com.cn/s/blog_af34cba10101gegp.html
6. anti-EGFR单抗与EGFR小分子抑制剂
(1)anti-EGFR单抗主要用于结直肠癌,EGFR小分子抑制剂主要用于非小细胞肺癌;
(2)anti-EGFR单抗可以与化疗药物联用,EGFR小分子抑制剂联合化疗药物效果不佳;
(3)anti-EGFR单抗联合EGFR小分子抑制剂,临床前数据显示有效,临床无效;
(4)EGFR小分子抑制剂对EGFR突变型肿瘤效果很好。
7. anti-HER2单抗与HER2小分子抑制剂
(1)anti-HER2单抗与HER2小分子抑制剂都用于治疗乳腺癌;
(2)anti-HER2单抗与HER2小分子抑制剂都可以与化疗药物联用;
(3)trastuzumab与pertuzumab作用于HER2的不同区域,这两个单抗可以联用;
(4)trastuzumab+pertuzumab+化疗可能获批用于手术前缩小肿瘤,从而保留乳房。
7. 抗体偶联药物
抗体偶联药物涉及抗体的选择、细胞毒药物的选择、连接子的选择,其中连接子是抗体偶联药物的核心。好的连接子需要保证细胞毒药物是在肿瘤部位释放,如果在血液中就被释放出来,同样会损害正常组织细胞。
http://blog.sina.com.cn/s/blog_af34cba10101dtpg.html
http://blog.sina.com.cn/s/blog_af34cba10101cuum.html
8. 抗体与癌症免疫疗法
说起癌症免疫疗法,我们通常会想起癌症疫苗,但还有其他方法可以激活免疫系统,那就是通过抗体来调节T细胞活化信号,更直接地说就是抑制免疫系统的负调控信号。经典的共抑制信号通路有B7H1/B7DC-PD1、B7.1/B7.2/B7H2-CTLA4,anti- CTLA4单抗ipilimumab已经上市,大公司开始角逐anti-PD1单抗。PD1有B7H1 (PDL1)、B7DC (PDL2)两个配体,三个著名的在研PD1药物中,nivolumab、lambrolizumab是anti-PD1单抗,MPDL3280A是anti-PDL1单抗。
http://blog.sina.com.cn/s/blog_af34cba10101elb8.html
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