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[LV.6]超级爱粉
格1
两名经Legasil?治疗的NSCLC患者肿瘤病变的放射学演变
颅内疾病的演变
患者＃1患者＃2
2014年6月3日
[基准] 2014年9月9日
[QT + RT] 2014年12月23日
[Legasil?] 2015年3月12日
[Legasil?] 2015年3月31日
[基线] 2015年7月22日
[QT + RT] 2015年10月7日
[Legasil?]
AP直径2.4 2.4 1.5 1.2 4 3.5 2.6
T直径2.5 2.3 1.5 1.6 3.4 3.4 2.4
CC直径2.8 2.6 1.6 1.4 3.5 3.4 2.4
体积8.3 6.7 1.8 1.3 23.8 20.2 7.5
水肿演变基线增加减少减少基线增加减少
颅外疾病的演变
2014年6月3日2014年9月9日2014年12月23日2015年3月12日2015年3月31日2015年7月22日2015年10月7日
靶病变
右下叶2.7 2.7 2.2 2.2 3.1 3.9 4.6
左下叶2.1 1.9 1.7 1.8 2.0 1.7 1.9
总计4.8 4.6 3.9 4.0 5.1 5.6 6.5
非靶病变
纵隔腺病P P P P P P P
肝门淋巴结病P P P P P P P
左肾上腺结节P P P P P P P
新病变NA否否否NA是否
总体回应不适用SD
（减少5％）SD
（减少19％）SD
（减少17％）NA PD SD
（增加16％）
在另一个窗口打开
所有措施均以厘米表示
P：现在，A：不存在，NA：不适用，PD：进展性疾病，SD：稳定的疾病
去：
讨论
未经治疗的BM患者的中位生存期约为1个月，几乎所有患者都死于神经系统疾病[10]。地塞米松可缓解颅内压增高和继发于BM [2]的水肿相关的中枢神经系统症状暂时症状缓解[2]。剂量高达
30 Gy的WBRT是≥3BM且体能状态良好（Karnofsky指数≥70％）的标准护理[11]。立体定向放射外科手术可以考虑≤3BM和最大直径小于3厘米的患者[2]。前瞻性试验证实了NSCLC的一线化疗对
BM的活性，但大多数情况下中位生存期为5-8个月[1]。在最近的II期临床试验中，顺铂 - 培美曲塞联合WBRT（30 Gy，10个部分）的脑反应率为68.3％，NSCLC（腺癌组织学）BM患者的总生存
期为12.6个月[12 ]。培美曲塞单药治疗在EGFR野生型或未知的晚期非鳞状非小细胞肺癌患者化疗初治ECOG表现状态（PS）2中表现出中等疗效和良好的安全性[13]。在大多数情况下，由于早
期死亡，快速进展，临床损伤或毒性，BM患者只能接受1周期或更少的化疗，并且这些急性恶化在ECOG PS 2患者中尤其频繁[14]。尽管一线治疗活动，复发/进行性骨髓瘤的治疗更具争议性，
尤其对于神经症状和表现不佳的患者，建议不进一步治疗（支持治疗）[15]。因此，ESMO转移性非小细胞肺癌指南推荐在没有记录的激活（致敏）EGFR突变的情况下，对ECOG PS≥3提供最佳
支持治疗[16]。
在癌症患者中使用补充疗法（CoTs）是常见的。最近在意大利六个肿瘤科室进行的一项研究报道，37.9％的患者使用一种或多种CoT，饮食和膳食补充剂（27.5％）和草药（10.8％）更常用
[17]。尽管CoTs的普及程度越来越高，但仍然被医学专业人士怀疑，大多数肿瘤学家建议完全避免所有补充剂[18]。然而，我们应该承认，植物衍生的先导化合物历来被用于癌症化疗。我们
的小组在2013年报告我们的研究小组报道了水飞蓟宾在EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼和厄洛替尼耐药的NSCLC临床前模型中的有效活性[19-21]。最近，我们报道了严重预治疗的乳腺癌患者
，因广泛的肝癌浸润导致进行性肝衰竭，在补充水飞蓟宾后有所改善[22]。此外，以前的工作表明，水飞蓟宾显着缓解神经功能缺陷，并在小鼠诱发缺血性中风模型中抑制脑水肿[23]。由于
这些数据，以及由于我们的患者表现不佳而缺乏任何其他治疗选择，我们认为水飞蓟宾补充剂可以提供一些临床缓解。
我们小组最近审查了水飞蓟宾在癌症中的作用，我们得出结论，不同癌症类型的临床前证据表明水飞蓟宾可能被视为信号转导和转录激活因子3（STAT3）的天然抑制剂[24]。 STAT3在许多不
同的癌症类型中组成性激活，并在肿瘤生长和驱动转移中起关键作用，包括BMs [25]。人黑色素瘤BM标本中活化的STAT3的表达高于原发肿瘤[26]。 WP1066抑制STAT3可降低乳腺癌BM的临床前
模型中BM的发生率和增加的存活率[27]。此外，STAT3和miR-21是肺源性BM的干细胞，迁移和肿瘤起始的合作调节因子[28]。 miR-21的抑制导致BM起始细胞的自我更新和迁移相对于STAT3敲低
所达到的类似降低，并且STAT3的敲低也降低了已知的miR-21下游靶标的表达。我们发现水飞蓟宾通过逆转体内高miR-21 /低miR-200c标签抑制EMT驱动的获得性埃罗替尼耐药性[20]。值得注
意的是，在不抑制原发性肿瘤（或颅外转移性疾病）的情况下，优先水飞蓟宾影响脑部位（即脑转移性定植）生长控制机制的能力显示出显着的器官型特异性，可能合理地涉及再激活转移抑
制基因[29-31]和/或抑制能够在BM发展期间使BM起始癌细胞有效存活和生长的基因[32-35]。此外，由于基于水飞蓟宾的营养药物Legasil?对进行性BM的抑制作用在NSCLC患者中发生而不影响
原发性肺肿瘤生长，因此在STAT3抑制方面解释来自NSCLC患者的BM的显着临床和放射学改善可能看起来违反直觉。然而，虽然水飞蓟宾的明显特异性抗BM作用的最终机制方面仍然很难实现，
但应该承认，水飞蓟宾的脑特异性强化作用可能仅仅反映了WBRT激活的促有丝分裂和促生存信号的减弱，包括STAT3在癌症以及内皮细胞中的表达。由于放疗已显示增加存活的EMT样放射抗性
癌细胞的血管性和侵袭性，所以大脑对水飞蓟宾诱导的STAT3阻断的特异性反应可能反映出与非非小细胞肺癌相比，对放射诱发的颅内病变进展的抑制（或假性进展）被照射的，STAT3独立的
颅外[36-40]。此外，STAT3抑制很可能不会通过纯粹的细胞自主机制发挥抗肿瘤作用[41]，因为其阻断有望限制促炎因子的产生，从而减少局部炎症反应，并刺激免疫效应子进入肿瘤床和改
善免疫监视，特别是在持续抗癌免疫反应的情况下[42]。尽管大脑一直被认为是一种炎症反应能力有限的“免疫豁免”器官，但人们越来越清楚地认识到，BM具有能够诱导显着的抗肿瘤免疫
反应的活性炎症微环境[43]。由于建立的BM含有相当多的由各种免疫细胞组成的炎症浸润[44]，进展期NSCLC BM上大的瘤周水肿明显减少可能反映了水飞蓟宾诱导的STAT3抑制如何通过细胞自
主途径增加BM癌细胞的免疫原性和/或可能有利于BM微环境（例如内皮细胞，肿瘤相关巨噬细胞，肿瘤浸润淋巴细胞）的细胞非自主重编程朝向免疫刺激状态[45-48]。
尽管水飞蓟宾具有很好的临床前期活性，但抗癌活性仍有待在人体试验中证明[8]。这可以解释为黄酮木脂素结构水溶性差（<0.04 mg / ml），随后生物利用度低[19]。高剂量的每日13克水
飞蓟宾-phytosome，分3次服用，已被证明对晚期前列腺癌患者有良好的耐受性，并且是推荐的II期剂量[49]。尽管高剂量口服水飞蓟宾-phytosome瞬时达到高血药浓度，即在第一次水飞蓟素
- 植脂体剂量水飞蓟宾血药浓度达到平均值19.7 microM后1小时，低水平的水飞蓟宾和没有显着的抗肿瘤活性前列腺癌组织[50]。通过静脉给药，20 mg / kg / day水飞蓟宾单一疗法的剂量
在难以治疗的HIV / HCV合并感染患者中导致安全，有效和时间依赖性的体内抗病毒作用[51,52]。由于反复静脉推注可能对某些患者有问题，观察到的结果强烈表明口服使用基于Eurosil85?
的营养制品[53]可能是第一个水飞蓟宾制剂，它代表“令人兴奋的预防和治疗种子癌症“[8]。
强烈需要鉴定新的治疗方式以改善导致BM的最常见原发性肿瘤的结果，例如黑素瘤和NSCLC。在这里，我们提供证据证明水飞蓟宾为基础的营养制品Legasil?的使用如何导致NSCLC患者在全脑
放疗和化疗后进展的BM的显着临床和放射学改善，并呈现出降低的表现状态。几项临床前研究报道，STAT3的激活是BM的重要驱动因素，但在临床前模型中没有一种靶向STAT3的药物候选物尚
未进入临床应用[54,55]。我们实验室收集的一些初步研究结果开始表明水飞蓟宾还可以对参与促进和维持癌症干细胞（CSCs）自我更新的关键基因发挥STAT3独立的调节作用，所述关键基因
在转移性播散过程中以及在免疫活性炎性微环境[56,57]，当与其他治疗策略组合时，其最终可产生加性或甚至协同抗BM效应。由于BM患者的生存预后受损并需要立即控制肿瘤，脑放疗与基于
水飞蓟宾的营养药物的组合不仅可以缓解脑水肿，而且可以证明具有免疫刺激效应的经典化学治疗剂或新的免疫治疗剂例如检查点阻断剂以显示它们在NSCLC BM患者中的全部治疗潜力。如果
证实水飞蓟宾的抗BM功能与其耗尽BM引发的CSC库并破坏其炎性生态位并支持脉管系统的能力有因果关系，则新型水飞蓟宾配制品如Legasil可能快速进入临床使用从肺和其他癌症的BM理想的
管理。
o到：
患者和材料
该研究对两名NSCLC BM患者进行了检查，以确定他们对2014年1月在西班牙推出的一种新型水飞蓟宾配方Eurosil85?（Euromed，Mollet delVallés，Barcelona，Spain）的反应，商品名为
Legasil?（Meda Pharma， Rottapharm-Madaus，巴塞罗那，西班牙）。根据产品专利数据，每个Legasil?胶囊含有210mg的Eurosil 85（60％的水飞蓟宾异构体），其具有增加的释放速率
（80％）和改善的吸收性。该产品不含医疗处方，因为它被认为是一种营养补充剂。
使用NSCLC异种移植物模型的体内研究证实，与NSCLC饲喂的对照相比，口服灌服100mg / kg体重的水飞蓟宾引起肿瘤体积的显着降低。根据Reagan-Shaw等人提出的体表面积（BSA）方法，
[58]对于从动物研究到人体研究的药物剂量的适当转化，相应的人类当量剂量（HED）为8.11 mg / kg水飞蓟宾。这等同于60kg个体的486.49mg剂量的水飞蓟宾。
尽管接受包括全脑放疗和化疗在内的标准治疗，两位患者均出现临床损伤。两位患者都接受了这种富有同情心的治疗，根据2013年赫尔辛基宣言第37条获得签署的同意书，然后开始治疗[9]。
用2粒Legasil（1-0-1）开始滴定3天，然后加入另外的胶囊，直至达到5胶囊剂量（2-2-1）或观察到毒性。每天服用5粒胶囊剂，营养制品提供1,050mg Eurosil 85，相当于每天630mg剂量的
水飞蓟宾方案。图22显示了每位患者的治疗方案。
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对象名称是oncotarget-07-32006-g002.jpg
图2
NSCLC BM患者的治疗方案
去：
致谢
JBB得到了西班牙医学肿瘤学会（SEOM，马德里，西班牙）的新兴研究资助（2013）和辉瑞公司（WI190764）的研究资助。这项工作也得到了西班牙国家计划委员会（格兰特SAF2012-38914）
，西班牙计划国家计划和格罗斯蒂安达斯德里塞卡大学（AGAUR）（格兰特2014 SGR229）赠款的支持），西班牙加泰罗尼亚分部，西班牙加入JAM我们感谢Anna Anguera（前西班牙Rottapharm
医疗总监）和AnnaMulà（西班牙Euromed文献和服务部门负责人）对Legasil?治疗潜力的有益讨论。 JBB和JAM感谢由FundacióRoses Contra elCàncer（玫瑰，赫罗纳，加泰罗尼亚）组织的慈
善募捐活动，这项研究项目于2011年启动。
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显身卡
