科学家发现β受体阻滞剂可阻断压力导致的肺癌耐药性，并抑制肿瘤生长
越来越多的研究表明，心理压力会促进癌细胞的生长、产生耐药性，以及转移（1）。以至于临床将心理压力作为预测肺癌患者死亡风险的一个指标（2）。
这是个让肿瘤科医生和癌症患者苦恼的问题。因为一旦一个人被诊断身患癌症之后，他们在生理和心理上都要承受巨大的压力，这势必会给患者带来二次伤害。
就拿非小细胞肺癌来说吧，它是发病率最高的癌症。近日，来自MD安德森癌症中心的Monique B. Nilsson团队发现，压力激素不仅会促进癌细胞的生长，还会促进癌细胞对治疗非小细胞肺癌的经典药物TKI抑制剂产生耐药性。
让人欣喜的是，在Nilsson团队的努力下，她们不但揭示了压力促进肺癌细胞耐药和生长的机制，而且还发现治疗心血管疾病的常用药β受体阻滞剂，可以有效阻断这一过程，解除癌细胞的耐药性。
更重要的是，这种现象不仅仅是在小鼠身上观察到的，她们回顾性的研究了一个III期临床研究的数据，初步证实β受体阻滞剂确实可以让肺癌患者受益。他们的这一重要研究成果刊登在著名期刊《科学转化医学》上（3）。
Monique B. Nilsson 对于很多非小细胞肺癌患者而言，表皮生长因子（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是一剂良药。然而，靶向药物一个很明显的缺陷是，随着EGFR的不断突变，患者很容易对TKI抑制剂产生耐药性。其中一个叫T790M的变异最为常见（4）。好在科学家研发的第二代和第三代TKI抑制剂对这个变异类型还是有效的。
然而，仍有50%左右的患者的耐药性与T790M突变无关，而是与一种叫做白介素6（IL-6）的有关（5）。对于这部分患者，目前没有很好的治疗手段。
Nilsson在2007年的时候就发现，压力激素（例如甲肾上腺素和肾上腺素）可以激活卵巢癌细胞表面的肾上腺素受体，促进癌细胞大量产生IL-6（6）。
那么压力激素是不是也可以促进非小细胞肺癌细胞产生IL-6，进而导致非小细胞肺癌对TKI抑制剂产生耐药性？
Nilsson首先找到了两个携带EGFR激活突变的非小细胞肺癌细胞株系，然后用第一代TKI抑制剂特罗凯处理它们，特罗凯的浓度逐渐提升，直到癌细胞耐药。
当然在这些耐药的细胞里面，有的是因为出现了T790M突变，那这部分用第二代和第三代TKI抑制剂基本就可以降服了。
研究人员从中筛选了没有T790M突变（原始的突变还在）的耐药细胞株系。接下来的研究估计吓了他们一大跳，这些细胞不仅耐受特罗凯的攻击，还耐受易瑞沙，对二代TKI抑制剂阿法替尼和三代TKI抑制剂奥斯替尼等也有耐药性。
确实厉害了！
究竟是什么让它们长本事了？
Nilsson进一步分析IL-6的表达量发现，与出现T790M突变的耐药细胞株系相比，没有T790M突变的耐药细胞株系IL-6的表达量显著升高。
这是偶然吗？
随后，研究人员分析了2011年一个特罗凯治疗非小细胞肺癌的临床研究数据，发现患者外周血中IL-6的浓度高与总生存期低相关（7），其中IL-6浓度高的患者在接受特罗凯治疗之后，中位总生存期只有4.8个月，而IL-6浓度低的患者在接受特罗凯治疗之后，中位总生存期有11.5个月。而且研究人员发现，吸烟者的外周血中IL-6浓度显著高于非吸烟者。
现在，Nilsson已经可以确定的是，IL-6确实与肺癌细胞获得TKI抑制剂耐药性有关。那么，如果压力激素可以促进肺癌细胞产生IL-6的话，对患者来说确实是个坏消息。研究人员必须找到压力导致IL-6表达的信号通路，以找到合适的治疗靶点。
没有T790M突变（T790M-）的耐药细胞大量表达IL-6 基于2007年的研究，Nilsson决定揭开背后的机制。毕竟压力激素的肾上腺素受体有α1，α2，β1，β2，β3，这么多种。
为了探究去甲肾上腺素结合了哪种肾上腺素受体，Nilsson尝试用不同的抑制剂抑制肾上腺素受体活性。Nilsson发现抑制β肾上腺素受体的普萘洛尔，可以阻断去甲肾上腺素导致的IL-6高表达。这可以初步确定是β1，β2，β3中的一个。
然后，她使用不同种类的β肾上腺素受体激动剂处理癌细胞，发现激活β2肾上腺素受体的激动剂沙丁胺醇可以增加IL-6的表达，而β1和β3受体的激动剂不行。这证明，压力激素通过激活β2受体诱导非小细胞肺癌细胞表达IL-6。
紧接着，Nilsson又做了一个验证小实验。她发现，用去甲肾上腺素处理携带EGFR激活突变的非小细胞肺癌细胞的24小时之后，这些原本对特罗凯敏感的癌细胞就获得了对特罗凯的耐药性。加入抑制β肾上腺素受体的普萘洛尔，或者中和IL-6的抗体，可以阻断这种耐药性。
至此，可以说Nilsson已经基本算是揭开了携带EGFR激活突变的肺癌细胞对TKI抑制剂耐药的机制了。
在接下来的体内实验里，Nilsson将之前筛选到的没有T790M突变的耐药细胞株移植到正常小鼠和压力模式小鼠（8）身上发现，相同时间内压力模式小鼠肿瘤体积是正常小鼠的两倍多。这表明，IL-6还可以促进肺癌细胞的生长。
然后Nilsson让非压力模式小鼠的肿瘤自由生长，当肿瘤的体积长到400立方毫米的时候，随机分两组，一组使用特罗凯治疗，一种使用特罗凯和β2肾上腺素受体激动剂异丙肾上腺素。结果，使用特罗凯组的小鼠肿瘤近乎完全消失，而组合用药组小鼠肿瘤体积几近消退后，又很快长大了。这意味着，压力激素确实会激活癌细胞，导致肿瘤卷土重来。
实验做到这里，已经是很激动人心了。剩下的最关键的一步就是，β受体阻滞剂在人体究竟起不起作用。要知道，很多在细胞和小鼠上做的好好的研究，到人身上就不管用了。
为了初步验证这种现象是否在人体也存在，Nilsson费力不少心血，查阅大量临床研究的信息之后，她发现，2013年有个临床研究，因为某些原因，在LUX-Lung3这个III期临床研究中（9），研究人员在评估TKI抑制剂阿法替尼在治疗携带EGFR突变的肺癌，与化疗药物的差异时，有些患者使用了β受体阻滞剂。
于是，Nilsson比较了使用与没有使用β受体阻滞剂的患者的无进展中位生存期。欣喜地发现，在没使用β肾上腺素受体抑制剂小组里，阿法替尼治疗的中位无进展生存期是11.1个月，化疗是6.9个月；在使用β肾上腺素受体抑制剂小组里，阿法替尼治疗的中位无进展生存期是13.6个月，化疗是2.5个月。
显然，患者是受益的。
「普遍认为压力对癌症患者并不好，但对于患者而言，确诊癌症以及必要的治疗会给患者造成很大的压力。我们的研究数据表明，压力激素可能直接作用于肿瘤细胞，并促进癌细胞对治疗的抵抗，」本研究的通讯作者John V. Heymach说，「β受体阻滞剂耐受性好，价格便宜，可能会提高患者对EGFR靶向药物的反应，这一概念令人兴奋，应该临床检测。」（10）
John V. Heymach 最后要说的是，β受体阻滞剂目前也有好几代了，其中第一代β受体阻滞剂，如普萘洛尔，纳多洛儿和噻吗洛尔，都是没有选择性的，既可以抑制β1肾上腺素受体，又可以抑制β2肾上腺素受体的活性。而第二代β受体阻滞剂，如美托洛尔，醋丁洛和比索洛尔，只能靶向抑制β1肾上腺素受体，而对β2肾上腺素受体没有作用。本研究表明，在临床中应该使用第一代β受体阻滞剂。
最后，希望Nilsson尽快组织临床研究，以造福更多的肺癌患者。
参考资料：
1、Antoni, M. H., Lutgendorf, S. K., Cole, S. W., Dhabhar, F. S., Sephton, S. E., McDonald, P. G., Stefanek, M., and Sood, A. K. Nat. Rev. Cancer 6, 240 –248 (2006).
2、M. Hamer, Y. Chida, G. J. Molloy, Psychological distress and cancer mortality. J. Psychosom. Res. 66, 255–258 (2009).
3、Monique B. Nilsson, Huiying Sun, Lixia Diao, Pan Tong, Diane Liu, Lerong Li, Youhong Fan, Alissa Poteete, Seung-Oe Lim, Kathryn Howells, Vincent Haddad, Daniel Gomez, Hai Tran, Guillermo Armaiz Pena, Lecia V. Sequist, James C. Yang, Jing Wang, Edward S. Kim, Roy Herbst, J. Jack Lee, Waun Ki Hong, Ignacio Wistuba, Mien-Chie Hung, Anil K. Sood and John V. Heymach，Stress hormones promote EGFR inhibitor resistance in NSCLC: Implications for combinations with β-blockers. Sci Transl Med 9, eaao4307 （2017）.
4、S. Kobayashi, T. J. Boggon, T. Dayaram, P. A. Jänne, O. Kocher, M. Meyerson, B. E. Johnson, M. J. Eck, D. G. Tenen, B. Halmos, EGFR mutation and resistance of non–small-cell lung cancer to gefitinib. N. Engl. J. Med. 352, 786–792 (2005).
5、Z. Yao, S. Fenoglio, D. C. Gao, M. Camiolo, B. Stiles, T. Lindsted, M. Schlederer, C. Johns, N. Altorki, V. Mittal, L. Kenner, R. Sordella, TGF-b IL-6 axis mediates selective and adaptive mechanisms of resistance to molecular targeted therapy in lung cancer. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 107, 15535–15540 (2010). 6、M. B. Nilsson, G. Armaiz-Pena, R. Takahashi, Y. G. Lin, J. Trevino, Y. Li, N. Jennings, J. Arevalo, S. K. Lutgendorf, G. E. Gallick, A. M. Sanguino, G. Lopez-Berestein, S. W. Cole, A. K. Sood, Stress hormones regulate interleukin-6 expression by human ovarian carcinoma cells through a Src-dependent mechanism. J. Biol. Chem. 282, 29919–29926 (2007).
7、R. B. Natale, S. Thongprasert, F. A. Greco, M. Thomas, C.-M. Tsai, P. Sunpaweravong, D. Ferry, C. Mulatero, R. Whorf, J. Thompson, F. Barlesi, P. Langmuir, S. Gogov, J. A. Rowbottom, G. D. Goss, Phase III trial of vandetanib compared with erlotinib in patients with previously treated advanced non–small-cell lung cancer. J. Clin. Oncol. 29, 1059–1066 (2011).
8、P. H. Thaker, L. Y. Han, A. A. Kamat, J. M. Arevalo, R. Takahashi, C. Lu, N. B. Jennings, G. Armaiz-Pena, J. A. Bankson, M. Ravoori, W. M. Merritt, Y. G. Lin, L. S. Mangala, T. J. Kim, R. L. Coleman, C. N. Landen, Y. Li, E. Felix, A. M. Sanguino, R. A. Newman, M. Lloyd, D. M. Gershenson, V. Kundra, G. Lopez-Berestein, S. K. Lutgendorf, S. W. Cole, A. K. Sood, Chronic stress promotes tumor growth and angiogenesis in a mouse model of ovarian carcinoma. Nat. Med. 12, 939–944 (2006).
9、L. V. Sequist, J. C.-H. Yang, N. Yamamoto, K. O’Byrne, V. Hirsh, T. Mok, S. L. Geater, S. Orlov, C.-M. Tsai, M. Boyer, W.-C. Su, J. Bennouna, T. Kato, V. Gorbunova, K. H. Lee, R. Shah, D. Massey, V. Zazulina, M. Shahidi, M. Schuler, Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J. Clin. Oncol. 31, 3327–3334 (2013).
10、https://www.mdanderson.org/newsr ... cancer-patients.htm
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