23岁的我肺腺癌晚期 化疗三次 该何去何从

转一篇引自“癌度”的文章

TP53和KRAS突变预示肺腺癌使用PD-1疗效更好？

原创 2017-06-19 翱宇 癌度  

在今年的肺癌高峰论坛上，吴一龙教授做总结的时候讲述到了TP53基因和KRAS基因突变状态与免疫检查点抑制剂PD-1的疗效的关系。最近几天，这一研究才发表在《临床癌症研究》，癌度这一研究解读一下。

名词解释

1

TP53基因

TP53基因是一个肿瘤的抑癌基因，抑癌基因可以比作是汽车的刹车，该基因在细胞增殖中起到一个刹车的作用，通俗地说，如果一个细胞出现问题了，TP53基因翻译的蛋白会启动刹车，不让这个有问题的细胞继续分裂了，看看是否能修复好，如果不能修复好就启动自杀凋亡。
所以很多肿瘤都有TP53基因的突变，失去了正常的抑癌基因的功能。不过针对TP53基因的靶向药物没有获批，本身也比较困难。

2

KRAS基因

KRAS基因是一个原癌基因，原癌基因是驱动肿瘤发生发展的基因，类似汽车的油门，由于该基因处于EGFR基因的下游，因此如果KRAS基因发生了激活突变，会导致EGFR的靶向药物耐药，针对KRAS基因的靶向药物也没有，很多时候药物研发思路是攻击该基因的下游MEK靶点，如司美替尼、曲美替尼，多吉美和索坦也具有MEK的靶点，不过司美替尼针对KRAS突变的III期临床试验失败，使得KRAS基因的突变暂无靶向药物可用。

3

PD-1药物

PD-1药物，也就是最近比较火热的免疫治疗的药物，免疫细胞表达PD-1蛋白，人体正常细胞表达PD-L1，二者识别则免疫细胞就认为是正常细胞，不进行攻击。所以很多肿瘤细胞也就多表达PD-L1来抑制免疫细胞的活性。


4

肿瘤突变负荷（TMB）

肿瘤突变负荷（TMB），肿瘤组织样本进行测序，每1M碱基序列中突变的总数，或者说是肿瘤基因突变密度，或者说是肿瘤基因组中平均有多少突变。

5

肿瘤免疫原性

肿瘤免疫原性：指的是肿瘤抗原性物质引起宿主免疫系统识别、攻击的性能。


背景

免疫检查点抑制剂如PD-1的疗效预测是一个比较复杂的事情，PD-L1的蛋白表达、肿瘤突变负荷（TMB）、CD8阳性T细胞浸润密度等被提倡来预测PD-1药物的疗效。但是仍然有很多治疗应答是不能用这几种生物标志物来解释的，吴一龙教授带领的研究团队研究了TP53基因和KRAS基因的突变状态，发现TP53和KRAS这两个基因对PD-L1的表达、免疫系统T细胞的浸润、肿瘤免疫原性的增强具有显著影响。如果非小细胞肺腺癌患者存在TP53基因突变，或者KRAS基因突变，则往往预示着对PD-1药物有较为敏感。



图1：TP53和KRAS基因突变与PD-L1的高表达是正相关





如上图1所示，TP53或KRAS基因突变会导致PD-L1的表达增加，如果是TP53和KRAS共突变，则PD-L1的表达更显著增加，也就是这两个基因突变导致PD-L1表达增加方面是协同的。

图2：TP53和KRAS基因突变导致PD-L1蛋白和CD8阳性T细胞增加的关系







肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的出现也是一个预测PD-1疗效的有效指标，如图2所示，这是一个免疫组化的检测结果，可以看出TP53基因、KRAS基因如果发生了突变，则PD-L1蛋白表达增加，同时CD8阳性的T细胞浸润也增加了。这种肿瘤微环境的变化预示着免疫对肿瘤会有较好的应答。

图3：TP53和KRAS基因导致更多的体细胞突变，增加了肿瘤免疫原性





上图3所示，深蓝色的代表体细胞突变，我们可以看到红色方框线内，相比EGFR和STK11基因而言，如果是TP53和KRAS基因突变，则体细胞突变会更多，这样增加了肿瘤的免疫原性，容易激发免疫系统反应。




图4：TP53和KRAS突变对使用PD-1派姆单抗的PFS影响

对于存在TP53基因或KRAS基因突变的患者而言，如果使用PD-1药物派姆单抗，则患者的无进展生存期（PFS）更好，也就是从使用派姆单抗进行治疗到肿瘤出现继发性生长的时间跨度更长，原本患者看似对这两个无可奈何的突变基因，没有想到使用PD-1药物疗效会更好。





图5：非小细胞肺癌患者的多种维度指标和PD-1获益相关性
如上图5所示，34名非小细胞肺癌患者，他们的TP53和KRAS突变情况，以及PD-L1表达、病理分型、肿瘤突变负荷等多个维度指标，与使用PD-1药物派姆单抗的临床获益相关性。从上面这个图可以看出TP53或KRAS基因突变的患者，PD-L1蛋白表达更可能是强阳性的（≥50%），肿瘤突变负荷往往是高的，临床获益也往往较好。但是也没有任何一个指标可以100%地评估PD-1的疗效情况，包含TP53和KRAS这两个基因的突变情况。



图6：一名从PD-1药物派姆单抗治疗获益的双突变患者

本研究中一名从治疗持续获益的患者同时存在TP53和KRAS基因突变，图6可以看出四个循环以后，患者很多的病灶是消失了。通过免疫组化来评估PD-L1、CD8和错配修复相关的蛋白MSH2、MSH6、MLH1和PMS2。与预期相符，这名患者的PD-L1和CD8都是强阳性的，同时MMR相关的四个蛋白的表达强弱不一致，MLH1是弱阳性（红色方框标示），MSH6和PMS2是中间表达水平，MSH2是强阳性，也就是说明在DNA错配修复上是有一定损伤的，见图7。




图7：免疫治疗获益患者的几种分子检测结果

从图7我们也可以这么来理解，对于MMR这种蛋白免疫组化结果的解读，应该是四种蛋白的免疫组化结果对照着来比较，如果四个蛋白都是非常微弱的，则需要看对照蛋白，这样可以排除取样和试验技术操作等问题，一般即便是存在MMR，也不可能四个蛋白都不表达了。
这一次的文章，癌度着重为大家解读了吴一龙教授新的研究成果，也就是肺腺癌患者如果存在TP53和KRAS基因突变，也就是目前没有靶向药物可以应对的两个比较高频的基因突变，如果使用PD-1药物派姆单抗则获益会较好。
在整篇研究里，有关TP53和KRAS基因的突变状态与PD-L1蛋白表达、CD8阳性淋巴细胞的浸润、肿瘤突变负荷、以及DNA错配修复都有涉及，而且我们通过这些数据和结果分析可以看出，没有任何一项分子检测指标可以100%判断PD-1的疗效。最好的方式是将这些分子检测指标都做一下，综合来分析使用PD-1药物派姆单抗的获益情况。

yuyingfeiyang 发表于 2017-6-21 09:20

                               
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虽然很不幸，但既然遇到还是要沉着面对，慢慢的去调整自己的心态，然后多努力学习新的知识。。。。

刚刚写了好长一段没了，我慢慢写吧
谢谢各位前辈的关心与指教，我也从小白慢慢强大起来，接下来是我的计划:
1.不去中山肿瘤了……原本是为了得到好的治疗，既然化疗失败，舟车劳顿一天只换来几分钟的谈话以及试试这个药，不如就近
2.药吃的差不多了，明天去市人民医院咨询主任意见，我的基因检测报告上的靶向药国内没有哪里有？安倍健网上褒贬不一
3.yl药  买了司美替尼，只是怎么检验真伪是个头疼的问题

查查二宝 发表于 2017-6-21 09:57
刚刚写了好长一段没了，我慢慢写吧
谢谢各位前辈的关心与指教，我也从小白慢慢强大起来，接下来是我的计 ...

那些专家教授不用用心看我们小老百姓的。既然已经确诊，就只能靠自己了。

安卓健不要用了，贵，而且没听说过哪个有效的。

YL药很难验真伪，最好加一些KRAS突变群之类，能够互助，但要区分那些专门卖药的群。

麻卡要办，每个月拿止痛药。现在开始办吧。

祝用药顺利。

妈妈长寿 发表于 2017-6-21 10:06

                               
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那些专家教授不用用心看我们小老百姓的。既然已经确诊，就只能靠自己了。

安卓健不要用了，贵，而且没 ...

什么是麻卡？？

查查二宝 发表于 2017-6-21 10:21
什么是麻卡？？

麻醉卡，凭这个能每个月去医院买一个月量的吗啡

妈妈长寿 发表于 2017-6-21 10:23

                               
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麻醉卡，凭这个能每个月去医院买一个月量的吗啡

咋办啊？不好意思不懂

查查二宝 发表于 2017-6-21 10:28
咋办啊？不好意思不懂

去找个主诊医生就行，说比较痛，想办个麻醉卡那些止痛药。另外办了慢性病门诊，在门诊拿药也是可以报销的。这个去找医生就可以了。就是他那边登记下，会给你一张卡片的。

一个月量的美斯康定之类吗啡大概三四百元吧。

妈妈长寿 发表于 2017-6-21 10:33

                               
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去找个主诊医生就行，说比较痛，想办个麻醉卡那些止痛药。另外办了慢性病门诊，在门诊拿药也是可以报销的 ...

好的  明天问医生  多谢

亲，我觉得即便是基因检测结果反映吃靶向药无效，还是可以试下正版的靶向药的。如果没有更好的方案。
我父亲做检测，也是说吃了无效。但当时试了第一个月效果非常好呢。

Lz小兄弟，即使你检测出基因突变，身体允许的情况下建议先做化疗，化疗作为1线治疗手段不可以轻易，放弃等同放弃一条生路；我现在给我妈妈每周炖王八，每天3顿连喝3天，喜欢吃什么水果就买什么水果，晒晒太阳公园溜达溜达开开心心别累着就行；你这么年轻生存期要比爸妈年龄段的患者更有优势！
另外，一些医院在基因突变检测时所采用的检测技术还是1代技术，我看过一篇文章说还有近30%的低表达是无法正常检测出的，这也是为什么很多患者盲试仍然有效的原因；如果盲试，可以从易瑞沙开始。