母亲腺癌，脑转，骨转，化疗失败，靶向轮换4年记录！易瑞沙，9291，2992，184，阿...

祝您的家人身体健康

同时也祝你的家人健康，一切顺利！

本文是转载南宁阿梁的内容

一、９２９１简介

对EGFR突变的非小细胞肺癌患者，第一代EGFR类药易瑞沙和特罗凯的有效率相当高，但可惜的是都有耐药问题。

2005年William Pao教授及同事发现，在EGFR类药耐药后的癌细胞中发现癌细胞获得了第2个突变——T790M突变。

癌细胞具有“EGFR+T790M”双突变后，所需要的药物浓度以几何倍数急剧上升，药物浓度不够后，就耐药了。有些对易瑞沙敏感的患者，所需要的药物浓度较低，耐药后换血浆浓度是易瑞沙3倍以上的特罗凯，也就多得几个月，有效时间明显短于之前的易瑞沙，就是因为易瑞沙耐药后所需要的药物浓度上升较快。

针对“EGFR+T790M”双突变的癌细胞，需要同时抑制EGFR和T790M。4002不少病友已经试过。4002的缺陷主要有2个，一个是EGFR部分攻击力不够，需要联用EGFR类药；二个是不容易入脑。

由于专利纠纷，4002连人体临床都没有开展。但９２９１对市场的争夺步伐显然不会因为对手的4002陷于专利纠纷而停止。4002研发过程中合成过的无数个化学药物，4002无疑是NO.1。4002的研发者显然没有那么多时间再弄出来一种比4002更完善的新药，不出意料的话，他们重新开发的结构相似的CO-1686，应该是其中的NO.2。主力因为专利纠纷不能上场，那就换替补上场。而CO-1686也延续了WZ4002的EGFR部分攻击力不足的缺陷，单药CO-1686所需要的剂量大，因而副作用和费用也大。

阿斯利康研发的AZD-９２９１则是CO-1686的竞争者，在EGFR攻击力方面有明显改进。


二、剂量

９２９１具有同时抑制T790M和EGFR的作用，我们可拆分为T790M和EGFR两部分来分析。其中，T790M部分取4002来参照，EGFR部分取易、特来做参照。

1、T790M部分：估计T790M部分９２９１(75mg)=4002(300mg)。

2、EGFR部分：估计９２９１对EGFR的攻击面要小于易瑞沙和特罗凯。

(1)、如果癌细胞均处于９２９１、易瑞沙、特罗凯的攻击范围的话，EGFR部分的剂量维持最初的推测不变：９２９１(48mg)=2片易=0.5片特

(2)、如果癌细胞以前处于易瑞沙、特罗凯的攻击范围之内，但有部分处于９２９１攻击范围之外的话，９２９１仍需要联用易瑞沙或特罗凯。


3、如果对有骨转等需要药物浓度高的患者，建议９２９１从75mg或更高一些试起，视效果再考虑是否加量、是否联易或联特。如果需要联易或特，可考虑联2片易、或联2天1片特。

4、对没有远端转移的易、特耐药患者，建议９２９１可从48mg试起，视效果再考虑是否加量、是否联易或2天1片特。不过EGFR耐药时没有远端转移的患者属于少数，所以９２９１适合用低剂量的患者并不多。

5、９２９１虽然入脑能力比4002强一些，但对脑转的表现仍不算太突出，如脑部出现T790M耐药，建议可从９２９１(96mg)试起，入脑效果不好再考虑加量或脉冲吃法。



三、适用人群

1、适用人群自然首先是EGFR类药耐药后具有“EGFR+T790M”双突变的非小细胞肺癌患者。

很少有患者有条件在EGFR类药耐药后再穿刺或其他手段取样本做基因检测，所以可根据某些特征来大致判断哪些患者可能适用。

(1)、耐药至少出现在第4个月或更晚，耐药出现得越晚越可能有效。

模型实验中，在一定浓度的EGFR类药中，经过120天才开始显现T790M突变。即使略早一些，恐怕前3个月内出现的耐药患者，其耐药原因并非由于出现T790M突变，若没有T790M突变，自然也就不适合用９２９１。

(2)、原先吃EGFR类药，肿瘤体积至少要缩小一半以上，或CEA至少要下降一半以上。９２９１压制T790M，目的就是恢复EGFR类药的药敏，也就意味着原先癌细胞大部分要对EGFR类药敏感。


2、4002耐药患者。我家4002九个月耐药后使用９２９１仍得了七个月，９２９１分子结构式和4002的明显不同是没有氯原子，可能4002和９２９１对T790M的抑制机理不同，4002耐药后９２９１仍有机会有效。



四、使用注意事项

1、注意可能的CEA滞后问题。

在有骨转等多个位置病灶的情况，有可能有CEA滞后情况，这时候不要因为CEA滞后而把有效误判为无效。

通常CA125、CA153、CA199比CEA反应更快，可根据反应更快的指标来判断。指标反应的快慢，通常能在历史数据中有所体现，可留意。

CEA滞后通常也就1个月左右，症状改善而又单看CEA的话可再吃1个月来判断。


2、注意剂量上升可能有乏力的副作用，估计对心脏有影响，我家观察到的是心率有所升高。



五、先上4002还是先上９２９１

这个问题我思考了很长时间，最近才逐渐清晰，就是先上4002更有利。原因如下：

1、虽然4002的EGFR部分弱，但也造成了4002用法相对简单的优点，就是4002通常要联EGFR类药。比如直接试“4002(150mg)*2次+特”，有效就是T790M类药有效，无效就是T790M类药无效，十分简单明了。

而９２９１的麻烦在于９２９１的EGFR攻击范围没有易、特广，如果单药９２９１无效的话仍不能确定T790M类药无效，仍要再联EGFR类药才能确定T790M类药是否真的无效。

2、９２９１的入脑能力比4002强一些，如果没有脑转的话就不必先上９２９１。

如果先上９２９１，如果９２９１耐药后出现了脑转，那后面上4002对脑转恐怕就不大理想。反过来，如果先上4002，如果4002耐药后出现了脑转，那后面上９２９１则仍有一定机会对付脑转。

即使已经出现脑转，如果脑转症状还不是需要迫切处理的话，不妨先上“4002(150mg)*2次+特”看入脑效果，同时根据对体内的效果来判断T790M类药是否有效。


（以上剂量均为YL量）

谢谢关心，挺好的

      对晚期非小细胞肺癌的治疗的若干认识
【说明】
以下文字出自于一位晚期肺腺癌患者（非医生、非学者）家属之手，纯属一个草根从与癌共舞网站、网络文库、国外网站学习之余结合治疗经历的主观认识。文中出现的结论有助于新手借鉴，但同样有争议甚至错误的结论，仅作借鉴，切勿照搬！同时也希望高手指正，更好的帮助后来之人。
一、确诊后怎么办？
最严谨做法是尽快取得病理和基因检测和免疫组化，依据检测结果采取最科学合理的治疗方案。有条件者尽可能多跑几个医院多问几个专家。事实上，种种原因，草民很难在第一时间取得病情的全面状况。病情不等人，这个时候就得“试”。下面是“试”的几点依据。
1.       脑转：若一开始就发现脑转，若不能手术，本草根的观点尽可能先放疗，后续的治疗手段对于脑转效果均不如放疗来的干脆。放疗后后续靶向、化疗选择余地治疗效果会更佳。
2.       鳞癌：对于鳞癌，到现在为止还未找到确切的驱动基因，因此放化疗是首选。
3.       腺癌：明确EGFR突变、ALK融合者，优先上靶向。明确野生者，首选也是放化疗，明确野生者硬上靶向有效率很小，还有可能会对后续化疗产生负面影响（降低效率，降低ps评级）
二、EGFR突变者选易还是选特？
1.初次使用
有人说特的血药浓度3倍于易，因此疗效比易好，其实本草根从各方获得这么个信息：血药浓度高低对于同一种药物而言，浓度在一定范围内效率的确与浓度正比。但对于两种不同药物讲血药浓度没逻辑依据的。其实真正衡量抑制肿瘤的强弱不是看浓度，而是看作用于广义EGFR表皮生长因子受体的半抑制浓度（ic50）ic50值越小，抑制能力越强。易的该值远小于特。易特两者的分子结构不同，它们与个体核内激酶蛋白的结构结合的牢固效果就好，结合的不好效果就不好。用易还是用特，这个完全是由体内激酶蛋白的个体差异决定，用之前谁也不知道哪个效果好。当然，吸烟者，用特效果好于易，这个的确是浓度影响（吸烟者会降低血药浓度）大量病例中已经验证。
2.易瑞沙能有效控住肺部，但是转移灶控制不良
更换特罗凯是一种可行的尝试
3.易耐药后要不要用特？
也是由于受到浓度影响，有的人易耐药后用特，其实这个观点是前几年药物没更上的无奈之举。这里讲一下易耐药用特仍然有效的可能原因：
①体内一开始存在L74突变，特对付这个突变有效，而易不能。
②对于T790M突变两次突变者，特罗凯的分子结构特点使得它仍可以到达激酶蛋白的小块区域继续发生作用
个人的观点易耐药后，即使有效，特的有效时间不长（不排除特例），可以通过化疗或后续靶向后回特再尝试。
4.脑转后用易还是特？
对于脑转的病人，血脑屏障已经破坏，药物入脑与浓度有关，因此用特好于易。
三、盲试易特无效怎么办？
1.鳞癌：在放化疗可以的情况下还是积极放化疗，除次之外可供选择的靶向药物较少，概率也很小。可以尝试的药物：阿法替尼、bkm120（单药）、克唑替尼，阿西替尼容易引起出血，对于中央型、肿瘤尺寸特别大者慎重。
2.腺癌：在放化疗可以的情况下还是积极放化疗，若继续靶向，可参考下面几点信息
①大量数据表明，对于大陆、台湾地区女性来说，在EGFR、KRAS、CMET、BRAF等常见基因野生的情况下，ALK阳性率可以达到30-42.5%，同时，克药还有CMET、ROS1两个靶点。因此克药是首选。
②用抗血管生成药物阿西替尼
③阿法替尼
阿法替尼对于原发20位点突变的两种亚型有效：S768L突变、her2突变
④对于易特短暂有效而快速无效者，这类患者变数最多，也最麻烦，最好的办法是做基因检测。有报道称可能存在KRAS突变，也可能在下游通路的快速上调引起，可以联合6244、184、120、做尝试。
四、如何对付易特的耐药突变
I耐药原因：T790M突变，CMET扩增，790与met混合型，HER2扩增，下游通路上调，旁路信号激活（差），小细胞转化(差)，TPEN失调或缺失（差）上皮间质转化（极差）以及未知的其他原因。
II 对付T790M突变，CMET扩增策略
两者占耐药突变比例超过接近60%，790耐药往往表现为有易特时间较长（超过6个月），进展期变现为缓慢进展；CMET则易特时间较短，这种扩增细胞侵袭强，恶化程度高，进展迅速，好发于骨、肝，代表着比790更差的预后。
（1）若患者ps评级较高，年纪轻，则首选放化疗。全身转移较多，考虑全身化疗，有效4-6个周期后，尝试回一代TKI(易特互换)，转移部位单一则可以考虑局部放疗或介入等手段后继续原来的一代TKI。
（2）患者不能、不想化疗
①以前用药时间长（一年左右），进展缓慢者，优选考虑4002或9291，换药时候个人推荐单药（特别是9291），进展缓慢者，体内790细胞比例一定较多，若有效，肿瘤肯定会得到控制。等到再次失控时候， 部分790细胞可能会复敏，这时就再联合易特。4002考虑到e点能力，可以留半片易特，取得效果后，果断单药，过量的e点不仅会打击野生的EGFR而增加副作用，可能还会刺激更多的790.
②以前用药时间较短(6个月以内)，进展快速者，个人推荐先联合cmet抑制剂（184、280、克）
③以前用药时间较短(6个月以内)，进展较慢者，而无远端转移，这种情况可以用2992，若取得效果，则很可能是790，以后可以大胆上4002、9291.若无效，则先考虑cmet扩增。
五、关于换药的看法
1.要不要主动轮换：癌细胞的险恶在于经过单一方案长期治疗百分百会适应和变异。如何在遏制肿瘤的时候，尽可能的延长肿瘤变异时间，这就要求我们在治疗过程中尽可能找到打压肿瘤诸多办法，从而保持靶点的持续敏感性，实现与癌共存。纵观最近的各方信息，医学界对于“综合应用放化疗靶向治疗可以取得最佳治疗效果”也趋向认同。这里就存在一个问题，到底是主动换还是被动换？从肿瘤随单一方案治疗时间的变异特性推理，主动轮换无疑更有利，最终的生存期或许可以延长。
若你有具备下面几个条件在：
① T790M耐药、身体状况良好
②有一个敏感的肿瘤指标
③后续有比较有把握的后续方案
④有一定得学力
⑤有足够的胆量
若上述条件条件漏一个，以下文字忽略。
2.轮换的策略
①轮换毕竟有风险（少数人轮换失败后很惨），本草根觉得，可以在易特耐药苗头（cea从下降到稳定再次上升）出现时可以尝试
②相同靶点在每一轮中，尽可能采用不同分子结构药物（如第一轮易第二轮就特，原因在一中已说明）
③2992控制790能力较弱，应该用4002和9291进行轮换
④阿西这个药物有效率其实不高，早期的实验有效率只有10%左右。况且目前抗血管类药物可以搞到只是针对V靶点，在效率不佳或乏力的情况下，可以采用化疗联合其他抗血管类药物（培美+小剂量凡德他尼；多西+BIBF1120，培美+小剂量2992）尝试。
六、非小细胞肺癌常见靶向药物（不含alk类）特性之见解
药物
主要靶点分布
主要靶点能力
入脑能力
易瑞沙
E
强
中
特罗凯
E
强
强
阿法替尼
E/T790M/HER2
E强/T弱
弱
达克替尼
E/T790M/HER2
E中/T弱
最强
wz4002
E/T790M
E弱/T强
弱
Azd9291
E/T790M
E中/T强
中
Bkm120
PI3K
弱
强
卡博替尼
CMET/ V1V2V3/ROS1
C强
中
凡德他尼
E/V2V3
E弱/V弱
弱
BIBF1120
V1V2V3/FGFR1/2/3 PDGFRα/β
弱
弱
阿西替尼
V1V2V3/PDGFR/CKIT
V强
弱
多吉美
V1V2V3/PDGFR/FLT3/RAS/BRAF/MEK/CKIT
各方弱
弱
索坦
V2V3/PDGFR/FLT3/ /MEK/CKIT
V强
弱
司美替尼
MEK
弱
弱

转自平安的帖子
---可逆不可逆结合：
   易瑞沙、特罗凯与EGFR非共价结合，结合得不紧，所以是可逆性结合。
   BIBW2292等与EGFR共价结合，结合得紧，所以是不可逆性结合。
----易瑞沙等耐药:
   目前认为是：易瑞沙耐药是因为EGFR的第790位氨基酸发生T（苏氨酸）被 M（甲硫氨酸）置换突变，使得蛋白质构象改变，变得不容易与易瑞沙结合了，或者使得EGFR更容易与ATP结合难与易瑞沙结合（竞争性抑制）。
------不可逆抑制剂对易瑞沙耐药（EGFR的Ｔ７９０Ｍ突变）有效：
不可逆转的小分子表皮生长因子受体抑制剂共价键结合于ＥＧＦＲ催化域ＡＴＰ 结合位点边缘的cyc-797，从而药物浓度大幅升高并提供持续的封锁效应，因此能进一步增强对肿瘤细胞的抑制。由于它和ＥＧＦＲ结合的方式异于易瑞沙、特罗凯等，所以在某些耐药机制如Ｔ７９０Ｍ突变存在的情况下仍保持活性。关键词：共价键结合；ＡＴＰ 结合位点边缘的cyc-797。
----- BIBW2292耐药后是否对易瑞沙还有效：
肿瘤耐药机制实在太复杂了，目前为止说不清！总之，还是憨氏理论是真理：试了才知道！
吉林一院那大夫“耐药是肯定的，还说这个药耐药了在用回易基本无效”。这结论下得肯定是武断的！缺乏理论依据、缺乏大范围临床试验验证。

就我的有限的知识推测：
1、如果你已经对易瑞沙产生耐药了，再用BIBW2292有效。但用过BIBW2292后再用已经产生耐药的易瑞沙可能肯定无效。因为BIBW2292不能修复突变了的ＥＧＦＲ基因。可是，关键是本论坛的主流指导思想是轮换着吃、不要等到耐药再换药啊。
2. 假设BIBW2292耐药是诱导了EGFR突变---目前的主流、公认耐药机制。肯定也不会恰恰是Ｔ７９０Ｍ突变啊。这种可能性太小了。怎么可以下结论说2292耐药就易瑞沙一定无用呢。他们二者的结合位点、结合方式不一样啊。

此文转载南宁阿梁关于3759的解说


当T790M类药耐药之后，azd3759进入大家视野，大家寄希望于azd3759是９２９１的后续药。但实际情况是，虽然azd3759有些病友有效果，但大多数病友实际使用效果并不好。

azd3759到底是个什么药，大家争议也比较大。直到今天百度看到azd3759的分子结构式的时候，我才恍然大悟，azd3759显然就是易瑞沙的入脑版。

易瑞沙的分子结构式：
  

azd3759的分子结构式：
  

很明显吧？除了尾巴有点改变以利于入脑之外，其他部分和易瑞沙基本一样。

如果我估计没错的话，这是易瑞沙研究人员的衍生研究成果。阿斯利康当初把易瑞沙的设计剂量定得偏低，难以入脑，在和特罗凯的入脑效果对比中处于劣势。于是把易瑞沙改动一下，提高入脑能力，于是azd3759诞生了。


二、azd3759的适用范围

易瑞沙的入脑版，理解这点，我们就很容易理解其主要用途：入脑+抑制EGFR。

1、如果没有脑转的患者，就不必上azd3759。有着成本更低的易瑞沙、特罗凯，控制体内的EGFR轮不到azd3759。

2、如果特罗凯能入脑，则成本考虑，控制脑部的EGFR也轮不到azd3759。

3、如果体内已经“EGFR+T790M”双突变，脑部只有EGFR突变的话，可以用4002联azd3759，如果体内EGFR不够力的话再联点易或特。

4、如果脑部也已经“EGFR+T790M”双突变，９２９１能入脑但９２９１的EGFR攻击范围不够广而需要联EGFR类药的话，可以用９２９１联azd3759。

我估计“莉”最初用azd3759效果不是很理想，直到半个月后联９２９１就一星期不到症状完全改善，估计就属于脑部耐药癌细胞在９２９１的EGFR攻击范围之外需要联EGFR类药的情况。

5、由于299804虽然容易入脑但通常控制不住体内，所以估计azd3759会把299804的位置挤下一位。

不过，类似于易、特耐药后2992由于药性差异而能短期有效，我猜测azd3759耐药后299804可能也有机会短期有效。


三、剂量

从临床数据来看，估计要上到每天100mg*2次或更高。参考易瑞沙，估计azd3759的最大耐受剂量可能会在每天1000mg。

目前azd3759仍处于试药初期，具体剂量仍需要大家不断摸索。


四、虽然azd3759并不属于９２９１的后续药，低于大家的期望，但在EGFR类药入脑方面azd3759也是一个明显的补充，应该有不少病友会受益。

D-二聚体编辑
D-二聚体是纤维蛋白单体经活化因子XIII交联后，再经纤溶酶水解所产生的一种特异性降解产物，是一个特异性的纤溶过程标记物。D-二聚体来源于纤溶酶溶解的交联纤维蛋白凝块。
英文缩写D-Dimer

正常范围


定性 阴性；
定量 小于200μg/L。
2检查介绍


血浆D二聚体测定是了解继发性纤维蛋白溶解功能的一个试验。检查原理：抗D-D单克隆抗体包被于胶乳颗粒上，受体血浆中如果存在D-二聚体，将产生抗原-抗体反应，乳胶颗粒发生聚集现象。但是，凡有血块形成的出血，本试验均可呈阳性，故其特异性低，敏感度高。
3临床意义


D二聚体主要反映纤维蛋白溶解功能。
增高或阳性见于继发性纤维蛋白溶解功能亢进，如高凝状态、弥散性血管内凝血、肾脏疾病、器官移植排斥反应、溶栓治疗等。
只要机体血管内有活化的血栓形成及纤维溶解活动，D-二聚体就会升高。心肌梗死、脑梗死、肺栓塞、静脉血栓形成、手术、肿瘤、弥漫性血管内凝血、感染及组织坏死等均可导致D-二聚体升高。特别对老年人及住院患者，因患菌血症等病易引起凝血异常而导致D-二聚体升高。
4生理学背景


纤维蛋白溶解系统(fibrinolysis system）是人体最重要的抗凝系统，由4种主要部分组成：纤溶酶原(plasmingen）、纤溶酶原激活剂（plasmingen activator，如t-PA,u-PA）、纤溶酶（plasmin）、纤溶酶抑制物（plasmin activator inhibitor,PAI-1,antiplasmin）。当纤维蛋白凝结块（fibrin clot）形成时，在tPA的存在下，纤溶酶原激活转化为纤溶酶，纤维蛋白溶解过程开始，纤溶酶降解纤维蛋白凝结块形成各种可溶片段，形成纤维蛋白产物（FDP），FDP由下列物质：X-寡聚体（X-oligomer）、D-二聚体（D-Dimer）、中间片段（Intermediate fragments）、片段E(Fragment E）组成。其中，X-寡聚体和D-聚体均含D-二聚体单位。
人体纤溶系统，它对保持血管壁的正常通透性，维持血液的流动状态和组织修复起着重要作用。D-二聚体血浆中水平增高说明存在继发性纤溶过程，而先生成凝血酶，后又有纤溶系统活化；并且也反映在血栓形成的局部纤溶酶活性或浓度超过血浆2‰─抗纤溶酶活性或浓度。溶栓治疗是指用药物来活化纤维蛋白溶解系统。一般为投入一种纤溶酶原活化物如尿液酶、链激酶或组织型纤溶酶原活化物（tpA），使大量纤溶酶生成，从而加速已形成血栓的溶解。FDP或D-二聚体生成，则表明达到溶栓效果。
纤溶蛋白降解产物中，唯D-二聚体交联碎片可反映血栓形成后的溶栓活性。因此，理论上，D-二聚体的定量检测可定量反映药物的溶栓效果、及可用于诊断、筛选新形成的血栓。但是，到目前为止，商品的D-二聚体检测手段都尚存在一定局限性。其中D-二聚体的胶体金免疫过滤检测法，由于其快速测定、灵敏度高、阴性预报值高，重复性良好，临床医师较多采用。
5临床意义及应用
编辑

测定纤溶系统主要因子，对于诊断与治疗纤溶系统疾病（如DIC，各种血栓）及与纤溶系统有关疾病（如肿瘤，妊娠综合症），以及溶栓治疗监测，有着重要的意义。
纤维蛋白降解产物D的水平升高，表明体内存在着频繁的纤维蛋白降解过程。因此，纤维D-二聚体是深静脉血栓（DVT），肺栓塞（PE），弥漫性血管内凝血（DIC）的关键指标。
6临床应用


DVT和PE的排除

1.D-二聚体检测最主要的临床价值是用于排除静脉血栓性疾病（如DVT和PE等）。
目前临床结合验前概率（pretest probability, PTP）同时检测患者D-二聚体浓度，来排除DVT和PE。当PTP评估为低、中风险，D-二聚体检测cutoff值为阴性（<0.5mg/L FEU）,即可排除DVT和PE，无需再做进一步的影像学检查
2.PTP评估为高风险，D-二聚体检测cutoff值为阳性（>0.5mg/L FEU），提示有发展为DVT、PE、DIC等的可能，需做进一步的检查。
3.研究表明，D-二聚体检测结合PTP可使30-35%怀疑有DVT/PE的病人免受进一步检查，从而减少不必要的痛苦和费用。
弥漫性血管内凝血（DIC）的诊断

大量的临床实践证明，作为继发性纤溶亢进的标志性物质，D-二聚体在DIC的诊断和病程监测上具有良好的应用价值。DIC是一种复杂的病理生理过程和严重的获得性、全身性血栓-出血综合征。其特点是体内凝血和抗凝机制失衡导致弥漫性小血管内血栓形成和继发性纤溶亢进。在DIC形成早期即有D-二聚体升高，比FDP更灵敏，而且随病程的发展，D-二聚体可持续升高达10倍以上。因此，D-二聚体可作为DIC早期诊断和病程监测的主要指标。
溶栓治疗的监测

1.D-二聚体可作为血栓性疾病溶栓治疗的特异性监测指标。
2.在溶栓治疗中，D-二聚体含量变化一般有以下特点：①溶栓后D-二聚体含量在短期内明显上升，而后逐渐下降，提示治疗有效；②溶栓后D-二聚体含量持续升高或下降缓慢，提示溶栓药物用量不足；③溶栓治疗应持续到D-二聚体含量下降至正常范围。
另外，溶栓治疗结束后，应定期观察一段时间的D-二聚体的变化以防血栓复发。
多种疾病引起D-二聚体升高的动态监测

在心脑血管疾病（如心肌梗塞、心绞痛、高血压、冠心病、脑梗塞、脑出血等），恶性肿瘤，手术或创伤后，妊高症、先兆子痫，严重感染，肝脏疾病，肾脏疾病，口服避孕药，绝经后激素替代治疗等许多疾病的发生和发展过程中，都有可能引起D-二聚体的升高，结合临床表现和其他检查，选择恰当时机动态监测D-二聚体的变化，可为临床预防血栓形成，病情转归评估等提供有价值的信息。
D-二聚体测定较FDP测定的优点

D-二聚体可作为溶栓效果的定量监测指标，而FDP（纤溶蛋白/原降解产物）可来自纤维蛋白原，且在原发性纤溶中也升高。因此后者不能作为溶栓效果的定量指标。但是，金乳胶显色的D-二聚体免疫过滤法由于对各种复合有D-二聚体的片断，如来自纤溶蛋白的 X 碎片复合D-二聚体均敏感，因此使试验的特异性降低。该测定法在定量检测中的实际临床意义尚有待更多临床实践资料的证明。
D-二聚体或FDP测定都可作为纤溶活性增强的某些疾病的辅助诊断，例如DVT、DIC、肾功能衰竭及溶栓疗效判断。理论上，DIC时纤溶形成的小碎片对FDP检测法不敏感，而D-二聚体试验较之敏感。因此某一具体测定方法在疾病诊断中的敏感性尚有待临床资料的结论。
D-二聚体可采用血凝标本（血浆），而FDP是能采用血清标本。后者受血清制备是否完全的影响。
FDP乳胶颗粒法3分钟完成试验，D-二聚体胶体金免疫过滤法2分钟完成试验。前者为半定量测定，后者若采用读数仪可与ELISA法比美。
7检测技术的发展简史


1.1972年，Gaffney首先提出 D-Dimer检测，可作为监测凝血性疾病的“有用的工具”。
2.1983年，Rylatt等报道了用单克隆抗体检测D-Dimer（乳胶凝集法）。当时被誉为“金标准”。
3.90年代 ，ELISA分析法、乳胶增强型免疫分析法等陆续出现。
4.90年代末到本世纪初，免疫比浊法在凝血仪上实现了自动化检测（D-dimer Plus）。
8测定方法


乳胶凝集法

原理： 被检血浆中D-二聚体与包被在乳胶颗粒上的单抗相作用，产生絮状沉淀反应。
优点： 快速
缺点： 定性实验； 半定量测定须多次倍比稀释测定费试剂，且结果重复性差。
酶联免疫吸附法（ELISA)

原理： 采用2 个针对D-二聚体的单抗建立的抗原为中心，两种抗体夹心法，并加入辣根过氧化酶的底物以作显色反应。
缺点：
1) 抗体与纤维蛋白（原）的D片断有部分反应。一般情况下D片断吸有一个抗体结合部位，因此不再与带显色物的抗体结合，但有时挂钩现象干涉实验结果。
2) 操作步骤复杂、费时，抗原抗体反应受温度时间影响。
3）每次实验需带标准曲线，因此需留一批标本同时测定，不适用于临床病人及时诊断及治疗的需要。
NycoCard D-二聚体测定

原理：免疫过滤胶体金显色反应法采用同种抗体夹心，即以包被的抗体捕获血浆中抗原（D-二聚体），加入偶联有胶体金的同种抗体显色。因此也是以抗原为中心，抗体为三明治两侧，但为同种抗体。因抗体特异性高，可与含D-二聚体的 多种片断结合使试验灵敏度增高。虽偶可与D片断结合,但不发生挂钩现象。
优点： 快速（2min），定量检测，灵敏度高，无挂钩，高温不溶
缺点： 特异性不强，受脂质颗粒干扰，肉眼比色，不可信影响，但阅读仪结果与ELISA结果可媲美。
D-二聚体在深静脉血栓中的诊断价值，其实D-二聚体不仅在深静脉血栓形成中具有很大价值，在其他疾病中也有着非常重要的意义，当然，对这意义的理解是和对D-二聚体的了解分不开的。
D-二聚体的形成和检测方法

在凝血过程中，凝血酶使纤维蛋白原水解，释放出纤维蛋白FPA和FPB，然后形成纤维蛋自单体（SFM），SFMY链之间形成ε（—γ谷氨酰胺）—赖氨酸交联，然后形成纤维蛋白。这种γ链之间的共价交联是形成DD的结构基础。交联纤维蛋白在溶解过程中，释放出X’、Y’、D’、E’等碎片，并形成DD、DD/E、YD/YD、YY/DD等复合物。这些碎片进一步降解为最小的片段DD和DD/E复合物，DD分子量约62000D，在体内半衰期>3h，主要经肾脏排泄（1，2）。因此可以作为铰链的纤维蛋白溶解的一个标志，而单链的D可以来源于纤维蛋白原和没有铰链的纤维蛋白。目前有许多单克隆抗体能够区分D—二聚体和单体的D，可以在纤维蛋白原存在的情况下，监测纤维蛋白降解产物。这些抗D—二聚体的抗体不仅可以检测游离的D—二聚体，而且可以检测大的纤维蛋白复合物中聚合的D域，包扩在凝血过程早期形成的铰链的纤维蛋白复合体。对D—二聚体抗原的测定因此可以早期发现血管内凝血。很多的试验说明低水平的D—二聚体可以排除静脉血栓形成或者肺动脉栓塞。升高的D—二聚体可能是静脉血栓性疾病，也有可能是其他一些原因，造成血管内外的纤维蛋白的形成。
目前，应用较多的检测主要有：酶联免疫吸附试验(ELISA）、乳胶颗粒凝集试验（LATEX）、免疫过滤胶体金染色法、双抗体RBC凝集法和放免法。临床最常用是：ELISA、LATEX和免疫过滤胶体金染色法，其中LATEX法测定速度快，但敏感度不如ELISA法；ELISA法敏感度高，但检测时耗时较长（3，4）。由于不同的检测方法其灵敏度不同，其正常参考值随检测方法的不同而不同，且随年龄的增长而有所增高⑵。
9应用价值


自从1971年Wilson⑸等首先应用纤维蛋白降解产物用于诊断肺动脉栓塞（Pulmonary artery embolization PE）。D-二聚体的检测在诊断肺动脉栓塞方面发挥了巨大的作用，随着研究的开展和深入，临床工作者对D-二聚体在肺动脉栓塞中的意义认识日益深刻。
用一些敏感性高的检测方法，阴性的D-二聚体值对于肺动脉栓塞具有理想的阴性预告作用，其值为0.99⑹。阴性的结果可以基本排除肺动脉栓塞，从而可以减少有创的检查，如通气灌注扫描和肺动脉造影；避免盲目的抗凝治疗。但是临床医生必须清楚的它的局限性和应用的指证⑺。抗凝治疗后，D-二聚体的值会发生改变，因而影响D－二聚体作为诊断指标的准确性，Outuraud F等认为24小时抗凝治疗后D-二聚体值平均下降25%，这25%的下降导致诊断的敏感性从95.6%下降到89.4%⑻。最新的一项研究结果表明，D-二聚体在诊断PE中的价值于血栓所在位置关系密切，在D-二聚体的诊断值在厂家推荐值0.5ug/mL的情况下，总的敏感性为81%，特异性为63%。D-二聚体的浓度和血栓的位置有关，在肺动脉干主要分支的浓度较高，而在次要分支的浓度较低。在大分支的敏感性为93%，小分支的敏感性为50%。虽然D-二聚体对于小分支血栓的诊断意义不够明显，然而其他检查对于小的血栓同样不明确，如肺动脉造影等⑼。对于这些小的血栓，只要D-二聚体是阴性的，在患者心肺储备功能比较好的情况下，可以不采取抗凝治疗。临床随访的结果表明这样做是安全的。Perrier和他同事在最近的一项研究中，对怀疑有PE和DVT的病人采取无创的诊断策略。在他们的实验中，159名怀疑有PE而D-二聚体结果正常的病人没有采取任何治疗措施，对这些病人为期三个月的随访没有出现血栓或者栓塞⑽；Hull和他的同事，627名怀疑DVT的而D-二聚体是阴性的患者，不采取任何抗凝治疗，并对这些患者进行了为期六个月的随访，结果表明，这些患者只有12人（1.9%）发生了血栓和栓塞⑾。
2.2 D-二聚体和深静脉血栓中的应用

D-二聚体在深静脉血栓（Deep venous thrombosis DVT）中总的诊断价值和在PE中的诊断价值类似：阴性的D-二聚体可以基本排除DVT形成的可能。阳性的结果意义不大，特异性不够强，很多疾病可以引起D-二聚体的升高。D-二聚体在DVT诊断中的敏感性为95%，特异性为40%，阳性预测值为48%，阴性预测值为95%⑿。Jack Hirsh等认为，阴性的D-dimer可以排除深静脉血栓的可能性。联合应用静脉超声检查安全有效，能够大大减少有创的顺行静脉造影检查（曾被认为诊断深静脉血栓的金标准）（13,14）；Bounameaux H⒂等的研究证实单一的D-二聚体检查就可以排除门诊1/3怀疑为DVT病人，从而大大节约医疗费用和时间。
2.3 D－二聚体和恶性肿瘤的关系

大量的文献表明，肿瘤可以引起患者D-二聚体浓度升高，并且可以作为分期、预后等判断标准。Masatoshi Oya等在一项研究中发现，结直肠癌患者的D-二聚体比良性疾病患者的明显要高，术前的D-二聚体与肿瘤的病理结果和分期正相关。术前D-二聚体水平高的患者的术后生存期明显要比低的患者短⒃。孔荣⒄等对128例恶性肿瘤患者进行D-二聚体测定。结果发现：急性白血病组、恶性淋巴瘤组、实体瘤组初发组分别较对照组明显增高．有明显差异（P<0.05），缓解期明显低于初发期（P<0.05）；恶性淋巴瘤组随分期不同D-二聚体水平不同，实体瘤转移组明显高于未转移组，相比差异有显著性（P<0.01）。Osamu Taguchi等⒅将全部肺癌的病人按照所有患者D-二聚体的中间值150mg/ul分成两组，高D-二聚体组的生存率比低D-二聚体组低，并且这种预测因素排除了肿瘤分期、组织类型、肿瘤大小对生存期的影响⒆。推测肿瘤患者中高凝血状态是和组织因子依赖的外原性途径和非组织因子相关的肿瘤促凝作用有关。外原性途径被认为是由宿主的单核细胞或者血管内皮细胞激活的（19,20）。非组织因子相关的肿瘤促凝作用被认为是直接激活因子X⒆。尿激酶（Urokinase plasminogen acticator）激活纤溶是肿瘤的另一个特征（21），肿瘤间质细胞分泌的u-PA由肿瘤细胞表面的u-PA受体结合，不仅激活纤溶酶原，造成纤维蛋白降解；而且激活蛋白水解酶，引起肿瘤宿主界面的基质分解，造成肿瘤的转移和侵袭（22）。
2.4 D-二聚体和心梗的关系

国内于军(23）等在一项临床研究中发现 D－二聚体含量在急性心梗（Acute myocardia infarction AMI）患者中较正常组明显升高（P<0.01）。使用尿激溶栓后。心梗组48h后D一二聚体含量均较前下降。Ridker PM(24）等人的一项研究发现：D-二聚体和缺血性心肌病密切相关，后者的发生率随着D-二聚体浓度的升高而增加（P<0.01）。升高的D-二聚体预示着未来有较高的心梗的风险，但不是一个独立的的预测因子（25，26）。
2.5 D-二聚体和脑梗的关系

Berge E等（27）在一项研究中发现：凝血的激活时脑梗中的一个独立因素，D-二聚体的水平和脑梗的程度线性相关，不管是在入院时还是在出院后，都可以用来判断脑梗患者的预后。Fattori B 等发现在单侧的前庭瘫痪中D-二聚体也升高（28）。国内刘强等的研究发现，血浆D—二聚体水平高的患者，再次发作脑梗的几率也相对较高（29）。
2.6 D—二聚体和肝脏疾病中检测的关系

在肝脏疾病中，血浆D—二聚体的含量明显增高，且与肝病的严重程度呈正相关（30)Wilder等测定59例急性和慢性肝病思者血浆D—二聚体，其中48例有不同程度的升高（31)
。Kruskal等对各种肝病患者进行D二聚体测定，发现肝硬化（12l一640mg/L）的患者（32）疾病中。晋光荣(33）等发现各型肝炎患者D二聚体水平明显高于对照组并且具有显著性差异（P<0．01），患者D二聚体的水平依次为重型肝炎组>；肝硬化组>；慢性肝炎组中，重度组>；急肝组>；慢性肝炎组，这可能与抗凝系统受损有关，抗纤溶酶及AT—Ⅲ等由肝脏合成，肝病时其合成减少，造成纤溶亢进，在纤溶酶激活下纤维蛋白和纤维蛋白原降解，其降解产物D—二聚体等明显升高，因此D—二聚体的浓度可以作为一个判断肝脏受损程度的标志。
2.7 D—二聚体在其他一些疾病中的意义

很多疾病，造成体内凝血系统和或纤溶系统的激活，从而造成D—二聚体水平的升高，而且这种激活和疾病的病期、严重程度和治疗情况密切相关，因而在这些疾病中检测D—二聚体的水平，可以作为疾病分期、判断预后和指导治疗的一项评判标志。
2.7.1 D和胸主夹层的关系

Thomas Weber在对有急性胸痛的病人作了一个前瞻性的研究，所有确诊为胸主夹层的病人D都明显升高，升高的程度和发病到实验室检查的时间与夹层的大小相关，但和病人的预后没有关系（34，35）。
2.7.2 D和系统性红斑狼疮的关系

国内王福党等的研究发现活动期SLE患者血浆D—二聚体明显高于稳定期及健康对照组，稳定期明D—二聚体显下降，活动期患者随着病情的好转和稳定，其血浆D—二聚体水平逐渐呈下降趋势。可能与活动期患者处于高凝状态和纤溶活化因而造成D—二聚体水平升高。提示D可以判断SLE疾病活动性和临床疗效的指标（36）。
2.7.3 D和肾病中检测的关系

国内诸葛洪(37）等在对47例儿童肾脏病患者及15例正常健康儿进行血浆D—二聚体和血FDP测定并对15例肾病患儿在应用抗凝治疗前后作动态检测。结果不同肾病患儿血D—二聚体值均高于正常几组，其中以肾病组升高更为显著（P<0．01）；15例肾病患儿动态检测结果表明经过抗凝治疗后血D一二聚体值下降并接近正常。结果提示：在无临床栓塞表现的儿童肾脏病测定D—二聚体可间接预测高凝状态存在，并可作抗凝药物治疗的依据和预后估计。D—二聚体结果提示三组病儿的D—二聚体值均高于健康儿组（P<0．05）。
2.7.4 D和新生儿窒息检测的关系

国内张海英(38）等在一项研究中发现窒息组脐血D—二聚体值明显高于正常对照组 (P<0．01）。而重度窒息组脐血D—二聚体值较轻度窒息组升高更为显著（P<0．01）。
2.7.5 D—二聚体和肺动脉高压的关系

D—二聚体检测对于评估原发性肺动脉高压病人有一定作用，有助于确定重症高危患者：Shitrit等（39）报告血浆D－二聚体水平与纽约心脏病学会心功能分级（P=0．01）及肺动脉压（P=0．03）呈正相关，与动脉血氧饱和度（P=0．03）及6分钟行走距离（P=0．04）呈负相关。1年生存率也与血浆D－二聚体水平呈负相关（P=0．004），血浆二聚体水平较高者预后较差。血浆D－二聚体水平与性别、年龄、肺一氧化碳弥散量及心脏指数无相关性。
2.7.6 D-二聚体和DIC的关系

大量的临床实践证明，作为继发性纤溶亢进的标志性物质，D-二聚体在DIC的诊断和病程监测上具有良好的应用价值。DIC是一种复杂的病理生理过程和严重的获得性、全身性血栓-出血综合征。其特点是体内凝血和抗凝机制失衡导致弥漫性小血管内血栓形成和继发性纤溶亢进。在DIC形成早期即有D-二聚体升高，而且随病程的发展，D-二聚体可持续升高达10倍以上。因此，D-二聚体可作为DIC早期诊断和病程监测的主要指标。另外，D-二聚体与FDP同时测定，可大大提高其诊断效率。
2.7.7 D-二聚体和溶栓治疗的检测

D-二聚体可作为血栓性疾病溶栓治疗的特异性监测指标。在溶栓治疗中，D-二聚体含量变化一般有以下特点：①溶栓后D-二聚体含量在短期内明显上升，而后逐渐下降，提示治疗有效；②溶栓后D-二聚体含量持续升高或下降缓慢，提示溶栓药物用量不足；③溶栓治疗应持续到D-二聚体含量下降至正常范围。恢复正常的D-二聚体是停止溶栓的指征。需要注意的是，不同疾病的溶栓治疗，D-二聚体峰值变化的时间有所不同。在急性心梗、脑梗溶栓后1～6h D-二聚体达到峰值，24h降至溶栓治疗前水平；而在DVT溶栓治疗时，D-二聚体峰值常出现在24h或以后。对于慢性期DVT患者，溶栓前D-二聚体含量高于正常，而溶栓后D-二聚体含量不升高，或迅速下降至正常范围，说明此时仅有少量新鲜血栓形成，大部分为机化的陈旧血栓，溶栓常不能收到满意效果。另外，溶栓治疗结束后，应定期观察一段时间的D-二聚体的变化以防血栓复发。[1]
10D和抗体的关系


1983年，E1ms等人首先报道了用D—二聚体抗原制备的抗D—二聚体的单克隆抗体。目前国际上较为流行的抗D—二聚体的单抗有：D－DlC3/108，D—D3B6/22，D—D13及MA—15C5等。这些抗体不仅可以与血中存在的D—二聚体〔血栓降解物）特异性结合，也可与血栓中的交联纤维蛋白（含有D—二聚体）结合。D—二聚体单抗的成功制备和应用为血栓性疾病的诊断与治疗开辟了全新的领域（37）。
3.1抗D—二聚体单抗的应用

1 血栓导向溶栓剂 近年来，应用单克隆抗体和蛋白质连接技术，科学工作者制出了血栓导向溶栓剂。其基本原理是利用抗原〔D—二聚体〕和抗体〔抗D—二聚体单抗）之间的亲和力，将抗血栓特异性成分的单抗与溶栓药物相连接，形成抗体－溶栓剂复合体（38）。
其中的单抗如同导弹一样，可携带溶栓剂特异地与血栓结合，使得血栓部位的溶栓剂高度聚集，从而增强对血栓的溶解作用。同时也避免了由于广泛的纤维蛋白原降解所致地出血，克服了第1代和第2代溶栓药缺乏纤维蛋白特异性和体内半衰期短等弊端。当前这种导向溶栓剂正作为纤维蛋白镕酶原激活剂的第3代产品而引起人们的重视（39）。Dewerchin等人的研究结果表明，单链尿激酶〔scu—PA）与MA—15C5复合物其溶解免颈静脉血栓的效果是scu—PA的ll倍（40）。
3.2血栓导向示踪剂

诊断体内血栓的方法有多种，但存在着特异性不强、敏感性不高等问题，能够定位的诊断大多数是有创的。因此学者们利用D—二聚体只存在于交联纤维蛋白及其分解产物中、而不见于非交联纤维蛋白和纤维蛋白原中的原理，将抗D—二聚体单抗标记放射性核素，在抗体与抗原特异性结合过程中，可将放射性核素携带到血栓局部，再用放射性核素检测仪监测体内放射性核素的分布，从而达到利用导向示踪剂定位诊断血栓的目的。Bautovich等人用标记抗D—二聚体单抗〔DD-3B6/22），然后将锝－99—DD—3B6/22注入临床已诊断为下肢深静脉血栓（DCT）的20例患者血管内，之后在不同时间检查病人体内放射性免疫复合物的分布。结果在注射后2、6h组，18个病人在下肢血栓形成部位均有明显放射免疫复合物显示，其中1个病人经胸部扫描被证实合并有肺栓塞〔PE）。20个病人中有19人在此项检测前已接受了肝素治疗。放射免疫复合物剂量末引起病人任何不良反应。作者认为这种血栓导向示踪剂可作为无创性诊断DvT和PE的1种方法，并不受肝素治疗的影响（41）。Ciavolella等人后来的实验进一步证实，锝－99标记的抗D—dimer单抗，对静脉血管诊断敏感性和特异性强，而且能够定位诊断（42）。
溶拴疗效监测和评价

国外已将D—二聚体检测应用于溶栓的监测和评价，即在使用溶栓药物后，通过ELISA等方法检测血中D—二聚体的含量。随着血栓的溶解，D—二聚体水平明显升高，如溶栓药已达到疗效，则D—二聚体迅速升高后很快下降，如D—二聚体含量升高后维持在一定高水平或无明显升高，则提示溶栓药物用量不足。目前国内在此方面亦有不少研究。余静等（43）人报道了3l例冠心病患者，其血浆D—二聚体含量均高于正常人，用尿激酶后，D—二聚体含量再度升高后下降。叶晓青等人以血中D—二聚体含量动态变化为指标，观察了体外循环时抗纤溶药疗效，并以此来指导给药浓度（44)。马万相等通过AMI溶栓再通组与未通组、未溶栓组的比较，发现再通组中D—二聚体浓度在溶栓开始后即迅速增加，但可在短时间内降低。未通组与未溶组D—二聚体变化不大（45）。
D-二聚体在阴性时可以基本排除DVT形成的可能。阳性的结果意义不大，特异性不够强，并不能确诊DVT，只是DVT发病过程中可能的表现指标，其临床意义是检测阴形时可排除DVT，阳性时并不能确诊该病。从它的临床意义来看，D-二聚体这一指标在DVT发病中意义不大，它不象AFP在原发性肝细胞癌中这么强有力的超强表达，具有诊断意义，而且，DVT诊断通过病史、临床表现及彩超等检查可以确诊。从这一角度来看，D-二聚体甚至在DVT诊断过程中可以忽略，并非必检指标。
11临床应用的局限性


临床实践

临床实践发现，既往血栓患者的D-二聚体水平低于新近发生血栓的患者水平，小血栓的D-二聚体水平低于大血栓。因此，有一些时间较长的小血栓会出现亚临床表现或阴性的D-D结果。D-二聚体监测对远端血栓的敏感性低。高滴度的类风湿因子、雌激素治疗、卵巢癌肿瘤标志物CA125等可引起D-二聚体水平假性升高。由于D-二聚体检测的特异性较低（即针对某一疾病的诊断特异性），故在大多数情况下，只能作为辅助诊断或筛查项目。近年来对于D-二聚体阳性结果与临床转归及预后价值的研究多为回顾性分析，样本量较小，定量分析少，尚不具备普遍意义。虽然目前国内D-二聚体的检测呈现迅速增长的势头，与方法学、质量控制、标准化以及临床应用相关的问题还很多，需要我们去深入研究。[1]
总结

然而，D-二聚体却对治疗有指导作用，就本人对D-二聚体阳性的，已确诊DVT的治疗过程中，有一个体会，即D-二聚体阳性的DVT病人，对抗凝及溶栓敏感，近期疗效好，但DVT容易复发，而D-二聚体阴性的DVT病人，对抗凝及溶栓一般敏感，但DVT治愈后复发率低，因此，从这一角度来说，如果有条件的话，DVT确诊后检验一下这一指标可以指导治疗，判断预后。