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肺癌骨转移治疗专家共识2014
概述
原发性肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一[1-4]。2012年中国肿瘤登记年报显示：肺癌发病率和死亡率居全国众癌之首，且其发病隐匿，确诊时约50%为晚期（IV期），骨转移是主要的血行转移部位之一[5]。随着治疗方法和技术的进步，晚期肺癌患者的中位生存时间逐渐延长至1年左右[6]。患者生存获益的同时，发生骨转移及骨相关事件（Skeletal Related Events, SRE）的风险亦随之增高[7-10]。
骨转移常预示患者生活质量的下降和生存期的缩短。引起的SRE，如骨痛、病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症及相关治疗带来的痛苦等，严重影响患者的生活质量。在控制原发疾病的同时，积极预防和治疗骨转移骨相关事件尤为重要
在原发病的系统治疗基础之上，针对骨转移采取多学科综合治疗（mulitiple department treatment, MDT）模式，有计划、合理地制定个体化综合治疗方案，减少或延缓骨转移并发症及骨相关事件的发生，将有助于提高患者的生活质量。与以往恶性肿瘤骨转移诊疗共识不同，本共识特别增加了肺癌骨转移的心理治疗，强调肿瘤患者的身-心并重的整体治疗，符合生物-心理-社会医学模式，使患者最大程度获益。
2 发病率
肺癌骨转移发生率为30%-40%，研究显示甚至有50%的肺癌患者死后尸解发现有骨转移。肺癌骨转移后患者的中位生存时间仅6个-10个月[11]，经过治疗后1年生存率也仅为40%-50%。肺癌骨转移的好发部位在脊柱和躯干骨近端。发生于脊柱者占50%，股骨占25%，肋骨和胸骨占12%[7, 12-14]。46的肺癌骨转移患者并发骨相关事件SRE[15]。肺癌骨转移患者一旦发生SRE，将显著缩短患者生存期，有研究显示生存时间可缩短一半[11]。若合并严重骨相关事件，如高钙血症、病理性骨折、脊髓压迫等并发症，患者的生存将进一步缩短 [11,12]。
3 病理与发病机制
恶性肿瘤骨转移按病变特征可分为以下三种类型：溶骨型、成骨型和混合型[12,16]。成骨型骨转移常见于前列腺癌、膀胱癌，约占骨转移的10%。溶骨型骨转移占70%，常见于肺癌和乳腺癌[12,13,16]。骨转移致SRE是影响骨转移患者生活质量和生存的直接因素。SRE发生危险性与恶性肿瘤类型相关。溶骨型病变为主的骨转移患者发生SRE危险性高。
肺癌骨转移主要是破骨细胞导致的骨吸收，大多表现为溶骨型病变[17]。肺癌细胞转移到骨后释放出可溶性介质，激活破骨细胞和成骨细胞。破骨细胞释放的细胞因子又进一步促进肿瘤细胞分泌骨溶解的介质，从而形成了恶性循环。应用抑制破骨细胞活性的药物，如双膦酸盐等可显著降低恶性骨转移瘤病灶内的破骨活动，降低由此引起的高钙血症和高尿钙症[18]。
4 临床表现
仅50%肺癌骨转移患者出现临床症状[12]。肺癌骨转移常伴有严重骨痛及骨相关事件（病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症等）[19,20]，不仅明显影响患者睡眠、情绪、日常生活能力，而且威胁患者的生存。
骨痛为骨转移最主要的临床症状。随着肿瘤增大至骨髓腔内压力>6.67 kPa出现骨痛，且随病情进展逐渐加重。肿瘤分泌的前列腺素、IL-2、TNF等疼痛介质及肿瘤侵犯骨膜、神经、软组织均可导致剧烈疼痛（疼痛程度评估见附件1）。
病理性骨折常为肺癌骨转移癌的首发症状。约1/3患者以骨转移癌为首发症状而无原发癌表现[21]。在此前，患者可全无自觉症状，甚至带瘤生存数月至数年。高钙血症是肺癌骨转移的致死原因之一。肺癌骨转移晚期还可出现乏力、消瘦、贫血、低热
肺癌患者相关心理痛苦主要表现为焦虑、抑郁、失望及孤独等。因此，患者心理需求是大量的，如安全感、爱与被爱、理解、自尊等。如果这些需求得不到确认和较好的满足，就不可能获得疼痛及其他症状全身心的缓解。
5 诊断
5.1 高危因素
原发肺癌病史的患者出现以下列任何情况均可视为骨转移的高危人群，需进行骨转移相关检查：①骨痛/骨折；②脊髓或神经受压症状；③碱性磷酸酶升高；④高钙血症[22]。
5.2 诊断方法
对怀疑有骨转移的肺癌病人推荐病人进行以下检查：
5.2.1 放射性核素骨扫描（ECT）
ECT是骨转移的首选筛查方法[23,24]，能够早期发现发生在骨骼中的成骨、溶骨或混合破坏性骨破坏的转移性病灶。具有灵敏度高、全身一次成像不易漏诊的优点，但由于不仅骨转移瘤可以在放射性核素骨扫描检查中表现出阳性结果，其他的骨病变也可以在放射性核素骨扫描检查中表现出阳性结果，因此该检查存在特异度较低的缺点[25]。PET- CT不仅可以提供全身骨骼受累情况，还可以断层显像显示骨破坏的情况，其缺点是价格昂贵[26]。
5.2.2 X线
X线是最常规的骨骼检查方法，可以显示骨骼局部
的全貌，是骨科必须的检查方法。早期病变普通X线检查难以发现，敏感性低（仅44%-50%左右）[7,27]，常比ECT显示骨转移灶晚3个-6个月，骨破坏未累积皮质时，易被高密度皮质掩盖而漏诊。但其特异性高、操作简单、能基本显示骨质密度变化且费用低廉，可对其他影像检查发现的骨质异常进行进一步确认。故仍是诊断骨转移的主要诊断工具[22]。
5.2.3 CT/增强CT
转移瘤的主要特点是破坏掉骨骼的正常结构，然后由肿瘤组织替代、占据被破坏的骨结构。CT可以显示骨骼的细微结构，是目前最高空间分辨率的影像，为ECT阳性患者的确诊性检查，以明确是否有骨破坏、并了解破坏程度；增强CT可以显示占据被破坏骨结构中的组织是否具有较正常组织更丰富的血供，而这正是肿瘤组织的特征。较X线、常规CT可获得更多骨微细变化及周围软组织病变信息。
5.2.4 MRI检查
诊断骨转移的敏感性和特异性均高，能通过横断、冠状、矢状位多角度观察，能详细了解解剖结构而广泛应用于临床。恶性肿瘤通过血液循环转移至骨，首先先侵犯骨髓（高信号），与骨皮质破坏区形成良好对比，对早期病理改变有较高敏感性，但应与化疗后骨髓局灶性反应性改变相鉴别。应当注意的是许多髓腔MRI信号改变并不是由于肿瘤侵及造成。MRI显示骨髓和软组织解剖清晰，伴脊柱神经压迫症状时首选MRI。但其价格较贵、扫描范围局限，需恰当选择。当判断骨转移时ECT结合X线仍不能确定时，可行MRI检查提供间接证据。
5.2.5 骨活组织检查
病理学是诊断肺癌骨转移的金标准。其原则和指征：如肺癌诊断明确，且全身多发骨破坏（椎体、骨盆、长骨），活检为非必须操作；肺癌诊断明确，但仅出现孤立的骨破坏灶，应积极穿刺活检，明确诊断。骨转移病灶的活检遵循肌肉骨骼系统肿瘤的活检原则，穿刺针抽取肿瘤组织，偶有切开活检，活检切口需与将来手术切口一致，有利于切除活检的污染伤口或穿刺针道。骨骼在取活检开窗时，尽可能取圆形窗，以减少病理骨折发生的危险。活检后填充骨水泥，减少出血。术后压迫止血，忌放置引流管，以免造成肿瘤局部播散。为证明取材部位正确性，肢体活检应在影像增强仪下进行；躯干、脊柱椎体、腰骶部病变应在CT引导进行。骨活检过程中需注意避免造成病理性骨折。
5.2.6 骨代谢的生物化学标记（Bone Biomarkers）
可反映骨转移过程中骨吸收和形成的速度，提示骨破坏和修复程度。是近期发现的具有潜在的用于诊断及监控疾病进展的新技术，但因目前尚无前瞻性研究，除碱性磷酸酶（ALP）外，暂不建议临床常规使用。①反映溶骨代谢水平的标记： I型胶原羧基末端肽（ICTP）、I型胶原N末端肽（NTX）、I型胶原α1羧基末端肽（CTX）、骨唾液蛋白（BSP）等；②反映成骨代谢水平的标记：骨特异性碱性磷酸酶（BALP）、碱性磷酸酶（ALP）、I型溶胶原N末端肽（PINP）等[28,29]。
5.3 诊断标准
肺癌骨转移的诊断应满足以下两个条件之一：
（1）临床或病理诊断肺癌，骨病变活检符合肺癌转移；
（2）肺癌病理诊断明确，具有典型的骨转移影像学表现。
5.4 诊断流程
a. 骨转移的临床表现: 骨疼痛、活动障碍、病理性骨折、脊髓压迫及脊神经压迫、高钙血症等; b. 中晚期恶性肿瘤及高风险发生骨转移的恶性肿瘤; c.由于该检查费用昂贵,因此不推荐作为常规检查。
6 治疗
治疗肺癌骨转移的目标是提高生活质量、延长生命、缓解症状及心理痛苦、预防或处理病理性骨折、解除神经压迫等骨相关事件。肺癌出现骨转移时即为全身性疾病，应采取以全身治疗为主的综合治疗方式，包括：肺癌（原发病）的系统治疗（化疗及分子靶向治疗）、放疗、手术、止痛、双膦酸盐和心理支持治疗。
治疗原则：
以全身治疗为主，其中化疗、分子靶向治疗可作为肺癌的抗肿瘤治疗方式，具体原则可参照原发性肺癌诊疗规范（2011版）。合理的局部治疗可以更好的控制骨转移相关症状，其中手术是治疗孤立骨转移灶的积极手段，而放射治疗也是有效的局部治疗手段。双膦酸盐可以预防和延缓SRE的发生。对症止痛治疗可明显改善患者的生活质量。应根据患者的机体状况、肿瘤病理学类型、病变累及范围（临床分期）和发展趋势，采取多学科综合治疗（MDT）模式，有计划、合理的制定个体化综合治疗方案。
6.1 化疗及分子靶向治疗
6.1.1 化疗
肺癌骨转移患者治疗前一般情况评估见附件2（PS
评分）。
化疗适应症：PS评分≤2分（附件3，ZPS评分，5分法），重要器官功能可耐受化疗。对于小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）的化疗PS评分可放宽至3分。
含铂双药联合化疗是晚期肺癌患者的标准一线方案，在缓解率和生存期方面均显著优于单药方案。研究表明，对肺癌原发灶有效的化疗药物（联合铂类的第三代双药方案，如长春瑞滨联合铂类-NP方案、吉西他滨联合铂类-GP方案、紫杉醇联合铂类-TP方案、多西他赛联合铂类-DP方案），对骨转移灶并非一定有效，故骨转移灶的局部治疗仍是不可或缺的治疗方式；三药方案能够提高化疗的有效率，但毒性有所增加，且不能改善患者总生存；非铂方案可作为不能耐受铂类毒性患者的一线方案。全身化疗可改善患者一般情况，提高生活质量。对于骨转移，一般需同时联合双膦酸盐药物，具体参考见《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》中复发和转移一章及《原发性肺癌诊疗规范（2011版）》[22,30]，鼓励患者参加临床试验。
6.1.2 分子靶向治疗
肺癌的分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的驱动基因，从分子水平上阻断肿瘤信号传导通路，从而抑制肿瘤细胞生长，诱导凋亡，甚至使其完全消退的全新的生物治疗模式。根据药物的作用靶点，肺癌常用的分子靶向治疗药物包括：
一) 以EGFR突变为靶点表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase, EGFR-TKI），如厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼，在具有EGFR基因敏感突变的非小细胞肺癌患者中的疗效已经得到肯定。对携带EGFR基因敏感突变的非小细胞肺癌骨转移患者，EGFR-TKI可作为一线治疗方案。
(二) 以EML4-ALK融合基因为靶点中国非选择性非小细胞肺癌人群EML4-ALK（棘皮动物微管相关蛋白样4-间变性淋巴瘤激酶，Echinoderm Microtubule -Associated-Protein-Like 4-Anaplastic Lymphoma Kinase）融合基因发生率约为4%。克唑替尼是ALK（间变性淋巴瘤激酶，anaplastic lymphoma kinase）、MET和ROS-1（C-ROS原癌基因1酪氨酸激酶，C-Ros Oncogene 1 receptor tyrosinekinase）酪氨酸激酶的抑制剂，对有EML4-ALK融合基因的晚期非小细胞肺癌患者的疾病控制率可达60%-70%，已经成为继EGFR-TKI后又一种具有明确分子靶点和疗效预测标志的靶向药物。
(三) 以VEGF为靶点的治疗贝伐单抗是人源化抗血管内皮生长因子受体（Vascular Endothelial Growth FactorReceptor, VEGFR）的单克隆抗体，可以与VEGF结合，使之不能与受体结合，抑制肿瘤新生血管形成。在非鳞型非小细胞肺癌贝伐单抗与化疗联合应用能够提高非鳞型非小细胞肺癌的疗效并延长患者生存。贝伐单抗联合含铂双药化疗药物是目前晚期非鳞型非小细胞肺癌的标准一线治疗方案之一。
6.2 放射治疗
放射治疗是肺癌骨转移有效的治疗方法之一，能够减轻/消除症状、改善生活质量、延长生存，还能预防病理性骨折和脊髓压迫的发生及缓解脊髓压迫症状。放射治疗包括外照射和放射性核素治疗两类。
6.2.1 体外放射治疗
体外放射治疗是肺癌骨转移姑息性放疗的首选方法，对经化疗和双膦酸盐治疗后仍无法缓解的顽固性疼痛、椎体不稳、即将发生病理性骨折和脊髓压迫症的患者（对于已有明显脊髓压迫可先请神经外科确定有无手术指征），局部放疗可迅速有效地缓解骨破坏和软组织病变导致的疼痛。对于长骨骨折病人，放疗可有效控制疼痛，并有可能促进骨折愈合。双膦酸盐阻止肿瘤细胞由G2期和M期向S期转换，使细胞停滞于放疗敏感的细胞周期时段延长，故可常规联用双膦酸盐以增强骨转移灶对放疗的敏感性[31,32]。
(一) 治疗前评估患者全身症状及其他部位肿瘤情况评价：①患者全身状况及其他部位肿瘤情况评价：1）PS评分<2，全身病变稳定：较高剂量较长时间；2）ps评分2-3，其他部位进展：较低剂量较短时间；②骨转移部位：1）承重骨即使无症状亦可预防照射；2）非承重骨其他治疗手段缓解疼痛症状无效、影响功能。< p="">
(二) 体外放射治疗适应症：①有疼痛症状的骨转移灶，缓解疼痛及恢复功能；②选择性的用于负重部位骨转移的姑息性放疗（如脊柱或股骨转移）[12,33]。骨痛需要放疗的SRE定义：①非承重骨的骨转移，伴骨痛（VAS≥4分），经中度止痛药无效而接受放疗属于SRE；②承重骨骨转移，伴疼痛（VAS≥4分）接受放疗属于SRE；③承重骨骨转移无疼痛，但有明显骨质破坏而接受放疗则属于伴随治疗。
(三) 体外放射治疗常用剂量及分割方法（选择下列方法之一）：①300 cGy/次，共10次；②400 cGy/次，共6次；③400 cGy/次，共5次；④800 cGy/次，单次照射（顽固性疼痛、已发生或即将发生的病理性骨折的患者，推荐剂量为8Gy/次-10 Gy/次）。
(四) 单次放射及多次放射的适应症：单次放射适用于：①用于非中线骨转移；②行动不便急需解决骨痛的患者。多次放射适用于：①因其他治疗止痛无效因疼痛需要放疗的骨转移患者；②有骨折风险患者。对大多数无椎体骨或重要结构骨转移的初治骨转移瘤患者，可推荐单次大剂量放疗[33]。但再放疗和病理性骨折的发生率高于分次放疗。推荐单次放疗用于活动及搬运困难的晚期肺癌骨转移患者[34]。
(五) 疗效评价：①疼痛改善程度：完全缓解，指疼痛明显减轻或基本消失，恢复正常活动，基本可以不用止痛药；部分缓解，指疼痛减轻，止痛药使用明显减少。因骨转移所导致的功能障碍部分缓解；无效，疼痛略减轻或无明显缓解，止痛药物剂量不能减少。②影像学检查。
6.2.2 放射性核素治疗
放射性核素治疗是肺癌骨转移的一种有效的治疗手段。放射性核素治疗应严格掌握适应症，不能优先选择。主要是由于部分患者放射性核素治疗后会出现明显的骨髓抑制且恢复较慢，影响化疗等后续全身治疗。因此，放射性核素治疗前应影像学确认，多学科共同评估，为患者选择合适的治疗及恰当的治疗时机。
(一) 分类目前骨转移癌放射性核素治疗的常用药物包括：89Sr和153Sm。89Sr：是骨转移内科放射治疗中最常用的核素药物，半衰期50.6天，组织中最大射程6.67 mm，发射纯β射线，化学性质类似于钙，聚集在成骨活跃的部位。153Sm：半衰期46.3小时，组织中射程3.4 mm，发射β及γ射线。
(二) 适应症及禁忌症适应症：①骨转移肿瘤患者伴有明显骨痛；②经临床、CT或MRI、全身骨显像和病理确诊多发骨转移肿瘤，尤其是前列腺癌、乳癌和肺癌骨转移患者且全身骨ECT显像病灶处有放射性浓聚；③原发性骨肿瘤未能手术切除或残留者，或伴转移者；④WBC>3.5×109/L，PLT>80×109/L。
禁忌症：
①骨显像示转移灶仅为溶骨型冷区；
②严重骨髓、肝、肾功能障碍的患者；
③近期（6周内）进行过细胞毒药物治疗的患者。
(三) 注意事项：
①与最后一次化疗或放疗时间间隔一个月为宜；
②因骨髓抑制风险较高，恢复较慢（约12周），治疗前行血常规及肝肾功能等常规检查；
③治疗前需取得CT或MRI、全身骨显像或行局部活检组织学证实骨转移。
(四) 常用剂量及方法89Sr的常用剂量为1.48 MBq（40μCi）/kg体重，或（111-148）MBq（3 mCi-4 mCi）/次，3个-6个月后可重复应用；153Sm的常用剂量为（18.5-22）MBq/kg体重（总量不超过40 mCi），2个-3个月后可重复应用。给药方法：一次静脉注射。
(五) 疗效评价对肺癌骨转移尤其是多发性转移灶有明显疗效，可使部分骨转移灶缩小或消失。通过破坏肿瘤组织缓解骨痛，但镇痛效果起始时间不定，多在用药后1-2周开始起效。
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