肺腺癌

Dacomitinib(PF-00299804，达可替尼， 药商：Pfizer)　

PF-00299804是美国辉瑞公司作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体（HER）的不可逆的TK抑制剂，作用于HER-1/EGFR、HER-2、及HER-4。

备注一：
299804是游离碱。临床剂量：非正版剂量=1：1。

剂量和给药方法：最低剂量是30mg每天一次口服，标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹（至少进食前1小时或后2小时）。

半衰期是46－72小时，口服6－7小时后到达最高血药浓度，经过5个半衰期达到稳定血药浓度（4-6倍初始血药浓度）。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。

备注二：
常见副作用：腹泻（diarrhea）和皮疹（rash），恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常（丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶、胆红素升高）、血小板减少症、心脏毒性（如左心室射血分数(LVEF)减少）、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。

副作用处理

• 腹泻：腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。注：易蒙停的使用易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹泻仍未停止，应用奥曲肽，100~150μg SC q8h，用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中毒症状。避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质，热苹果泥。注意腹部的保暖，可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周，避免感染。其它推荐药物有：地芬诺酯（Diphenoxylate,苯乙哌啶）、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
• 皮疹：穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服，局部皮肤应避免抓挠，勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗，保持皮肤清洁，外出时避免强烈日光照射，皮肤干燥可涂用润肤剂，皮肤瘙痒可口服抗组胺药物，如息斯敏（阿司咪唑）。轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬（三乙醇胺乳膏），嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素（强力霉素）或美满（米诺环素），100mg每日二次，这两种四环素类药物副作用较大，请谨慎使用。
• 肝功能异常：水飞蓟素（德国产的利加隆）、水飞蓟宾（天津天力士产的水林佳）、易善复、阿拓莫兰（还原型谷胱甘肽片）。注：不推荐含五味子或双环醇的保肝药。
• 心脏毒性：阿法替尼会引起心脏毒性，主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化，甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防，比如辅酶Q10。保健品辅酶Q10分 Ubiquinone（普通型）和Ubiquinol（还原型）二种，还原型的效果强一些；药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。
• 胃酸：抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片（GAVISCON Strawberry Flavour Tablets）、胃粘膜保护剂瑞巴派特片（膜固思达片）。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和Ｈ2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂，影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体，对CYP2C19依赖性小。上午吃达可替尼，午饭后一小时吃一片GAVISCON，晚饭后一小时吃一片GAVISCON，睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。
• 恶心呕吐：进清淡易消化食物，少量多餐，少吃甜食和易产气的食物，按医嘱予胃复安类药物口服。注：胃复安不可超量服用，并不能连续服用3个月以上。
• 便秘：火龙果、杜密克等。
• 腹痛：消旋山莨菪碱片654-2。
• 口腔炎：保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水；口服VC+VB2，避免进刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
• 甲沟炎：避免向指甲加压，避免剪指/趾甲太短，不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手，头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂，每日1~2次。严重者可剪除嵌甲，清除甲下积脓，并用生理盐水清洗，然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟，或用硝酸银无菌湿敷。
• 呼吸困难：肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。
• 厌食：四磨汤口服液、宜利治（甲地孕酮）。注：甲地孕酮吃6-10天即可，不建议长期服用。
• 体重减轻：雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注：糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。
• 消化道出血：如出现消化道出血，大便潜血（++）以上、呕血，或鲜血便，应加强观察。判断上消化道出血者应禁食，并给予止酸、保护胃粘膜、止血（止血环酸、立止血等），必要时可以使用奥曲肽等；对于下消化道出血者，应积极给予止血、支持对症治疗，出血无法控制者，必要时需外科处理。

备注三：
药物相互作用：

299804是CYP2D6抑制剂，尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂，如：奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度，从而增加副作用。

同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。强的CYP3A4抑制剂（会增加达可替尼的血药浓度）包括阿扎那韦[atazanavir]，环丙沙星[ciprofloxacin]，葡萄柚或葡萄柚汁等。强的CYP3A4诱导剂（会减少达可替尼的血药浓度）包括利福平[rifampicin]，糖皮质激素药物（强的松>考的松>地塞米松），烟草和酒精等。

备注四：
装药说明

• 胶囊可用普通胃溶胶囊（0号胶囊比较大，如果病人吞不下，可换成小号的）
• 辅料可用药用淀粉（预胶化淀粉），辅料质量是达可替尼的2倍以上即可。作用：促进药物吸收，加快溶出速度。
• 筛子可用50-60目的筛子，作用：过滤掉粗颗粒，混合更加均匀。
• 天平可使用0.001g电子天平，当然0.0001g电子天平更好。
  

  ---参考http://www.yuaigongwu.com/thread-8735-3-1.html

备注五：
299804和特罗凯的比较：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22753918  
                                  http://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/drzenghuidr_880407488.htm

备注六：
Pfizer2014年1月27日关于299804试验结果的声明：http://www.pfizer.com/news/press ... ll_cell_lung_cancer

备注七：病友反馈

• 手脚皮肤裂、甲沟炎、脚后跟疼、腹泻、嘴角鼻内发炎。
• 肝功能不好了，转氨酶上去了，人没有力气。
• 影响睡眠，皮肤溃烂，血压高，皮疹，腹泻。
• 感觉浑身无力，说一会话就要躺下来休息。       //乏力可能跟心脏毒性有关，抑制HER2会有心脏毒性。 seacat
• 主要是口腔溃疡，其它都很轻微，大概吃是10天左右口腔溃疡就比较严重了。
• 尿路感染，食欲不振，胃痛、胃痉挛，心慌，皮疹。除了胃痛厉害之外，其他副作用比较小。
  

   ---参考http://www.yuaigongwu.com/thread-8735-1-1.html

备注八：
Epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors, gefitinib and erlotinib, are effective therapies against mutant non-small cell lung cancers (NSCLCs). Treatment is limited by the development of resistance in part explained by the gain of a secondary EGFR mutation,T790M, at the gatekeeper residue. Irreversible EGFR inhibitors, including PF00299804, are effective in vitro and in vivo against EGFR mutant tumors that contain EGFR T790M and are currently under clinical development. In this study we generate models of resistance to PF00299804, using cell lines with EGFR T790M, and demonstrate that the PF00299804 resistant models develop focal amplification of EGFR that preferentially involves the T790M-containing allele. These PF00299804 resistant cell lines remain dependent on EGFR for growth as downregulation of EGFR by shRNA compromises their viability. We demonstrate that resistance to PF00299804 arises, at least in part, through selection of a pre-existing EGFR T790M amplified clone both in vitro and using a xenograft model in vivo. Our findings demonstrate that EGFR T790M is a common resistance mechanism to both reversible, and when amplified, the irreversible EGFR kinase inhibitors further emphasizing the need to develop more potent therapies against EGFR T790M. The findings can be used to guide studies of patient tumor specimens from ongoing clinical trials of irreversible EGFR kinase inhibitors.
。。。。。。
In lung cancer, EGFR T790M is the most common mechanism of acquired resistance to gefitinib and erlotinib and typically emerges within 9-13 months after initiating therapy(Inoue et al., 2006; Mok et al., 2008; Sequist et al., 2008). However, very little is known about how cancers that developed a gatekeeper mutation after treatment with gefitinib or erlotinib develop acquired resistance to second generation kinase inhibitors. In this study we used EGFR T790M lung cancer as a model to determine how resistance develops against agents aimed specifically at targeting the gatekeeper resistance mutation. Our findings suggest that although irreversible EGFR inhibitors may be transiently effective against cancers harboring EGFR T790M (Figure 1D), clones harboring amplified EGFR T790M will rapidly emerge in vitro and in vivo through selection of pre-existing EGFR T790M amplified or high expressing clones (Figures 5 and 6) leading to clinical drug resistance. These observations provide , mechanistic insight into the origins drug resistance to EGFR targeted therapies. Amplification of the gatekeeper mutation containing allele is a unique mechanism of drug resistance and has not previously been described for other kinase inhibitors targeting drug resistant forms of mutant oncogenes.
。。。。。。
   ---http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2859699/

备注九：
However, all current irreversible inhibitors are less potent in cell line models harboring EGFR T790M compared to those with an EGFR activating mutation alone (Figure S1) and at clinically achievable concentrations, these agents do not inhibit EGFR T790M in vitro. Since the ATP affinity of EGFR T790M is similar to WT EGFR, the concentration of quinazoline-based EGFR inhibitors required to inhibit EGFR T790M, will also effectively inhibit WT EGFR. In patients, this concurrent inhibition of WT EGFR, results in skin rash and diarrhea, and limits the ability to achieve plasma concentrations sufficient to inhibit EGFR T790M. As a consequence the clinical efficacy of the irreversible EGFR inhibitors CI-1033, HKI-272 and PF00299804 has been limited, especially in gefitinib/erlotinib resistant NSCLC patients, and the dose limiting toxicity has been diarrhea and skin rash.
   ---http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2879581/

备注十：

Afatinib(BIBW2992， 阿法替尼， 商品名：Gilotrif美国 和 Giotrif 欧洲 ，药商：Boehringer Ingelheim)

2992是作用于HER-1/EGFR、HER-2、及HER-4的不可逆的TK抑制剂。用荷瘤小鼠进行的研究显示，对某些肿瘤如鳞状细胞癌A-431、乳腺癌MDA—MB-453、胃癌NCL-N87及卵巢癌SK—OV-3的生长具有强效持久的抑制作用。　　


备注一：
可逆抑制剂和不可逆抑制剂与EGFR的结合位点是一样的，只是易瑞沙是结合以后又可以解离下来，EGFR又可以发挥功能。而不可逆抑制剂结合后就死死抓住不下来了，那就把被结合的这一个EGFR分子彻底报销了。当然，细胞还会在EGFR基因的指导下合成新的EFGR蛋白质。
      
易瑞沙耐药是因为EGFR的第790位氨基酸发生T（苏氨酸）被 M（甲硫氨酸）置换突变，使得蛋白质构象改变，变得不容易与易瑞沙结合了，或者使得EGFR更容易与ATP结合难与易瑞沙结合（竞争性抑制）。研究显示，2992类可以与T790M突变了的EGFR结合，所以说它是易瑞沙耐药后的一种选择。对易瑞沙没有产生耐药的病人，用过不可逆抑制剂后再用易瑞沙，只要2992没有诱导EGFR突变、导致蛋白质结构改变（对2992耐药），应该没有影响。---平安

备注二：
2992、299804虽然也有T790靶点，但它们的IC50值不够强，在标准剂量下长期连续服用，也会生成T790突变或者导致原有的T790突变肿瘤细胞扩增，这是耐药原因之一。有一个体外实验显示，停药2天，阿法替尼、达可替尼的T790突变可逆，这是我家吃8天停2天的依据之一。---老马

备注三：
2992半衰期33.9小时。最常见的副作用是腹泻、皮疹/痤疮、胃烧灼感、口腔炎。

备注四：
2992换算以及具体成分表格  ---瓶子


备注五：
今天开始吃2992，每天1粒，含2992(盐化)45毫克(相当于30毫克纯2992多一点点)+药用乳糖185毫克。下午4~5时吃。

把药用乳糖按比例与2992充分混合再装进胶囊，吃时用凉水送服，目的是减慢胶囊溶解的速度，胶囊壳溶解后药用乳糖可以降低药团的浓度，也等于减轻对肠壁的刺激，但因为药用乳糖的作用，不但不影响肠道对2992的吸收，还可帮助吸收。---憨豆精神

准备吃2992的病友一定要注意几点，药物最好买个干燥箱防止药物受潮，一定要过筛均匀，其实谁过筛两个小时都会很累，这个只有干过的人知道确实很累啦。但是坚持吧。2992的剂量一定要达到，这里也的看负作用的耐受情况，所以前两项工作必须做好。受潮和过筛不均匀有可能会影响药效。---一切平安

2992与食物同时服用会影响吸收，它溶解于pH1~6.8，因此不建议用肠溶胶囊。---老马

2992正版非正版的换算比例是1：1.47。

备注六：
585名晚期EFGR和KRAS基因突变的NSCLC患者服用2992后无进展生存期比安慰剂延长，分别为3.3个月和1.1个月；不过整体存活率却分别为10.8个月和12个月，这一相互矛盾的结果也遭到多方的质疑。

2992在头颈癌的治疗中至少与西妥昔单抗同样有效，且安全性相当；研究数据显示，2992可使22%的头颈癌患者瘤体缩小（称为“部分缓解”），而接受西妥昔单抗治疗者仅为13%。证实口服的EGFR靶向治疗药物2992对头颈癌有较好疗效，有望成为一种极具潜力的治疗选择。
   
来自LUX-Lung-2研究的数据显示，伴有常见EGFR突变类型的大多数非小细胞肺癌（NSCLC）患者(61%)在接受2992治疗后，肿瘤显著缩小；接受2992治疗的伴有常见突变类型的患者发生肿瘤进展较晚(中位数约为14个月)、存活期较长(中位数为2年)。研究结果再次证实了2992在伴有EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中显著的抗肿瘤活性。

用荷瘤小鼠进行的研究显示，对某些肿瘤如鳞状细胞癌A-431、乳腺癌MDA—MB-453、胃癌NCL-N87及卵巢癌SK—OV-3的生长具有强效持久的抑制作用。
   ---参考http://www.oneyao.net/article/2011/0701/26461.html

备注七：YL 药灌装 （憨豆先生）
BIBW2992(1：4药用乳糖)
1、将2克2992与2克药用乳糖同置一瓶里，摇晃片刻(或机器震动)。
2、将4克药用乳糖加进同一瓶里，摇晃片刻(或机器震动)。
3、将8克药用乳糖剩余的2克加进同一瓶里，摇晃片刻(或机器震动)。
4、倒出瓶里混合物于80目网筛里，过筛第一遍时务必要用指头将粗大的颗粒在网上研压，直接全部从网眼中落下为止。
5、如此这般筛10遍。
6、按剂量装进胶囊。

备注八：BIBW 2992的专利及制剂问题
http://blog.sina.com.cn/s/blog_53084a6b0100zz77.html

备注九：2992既台湾妥复克正版说明书扫描件
http://www.yuaigongwu.com/forum. ... amp;_dsign=78bafbff

备注十：BIBW 2992（阿法替尼）的服药说明
http://blog.sina.cn/dpool/blog/s/blog_7f4beba80101l438.html

Crizotinib(克里磋蒂尼，克唑替尼，商品名：XALKORI，药商：Pfizer)　　

美国食品和药物管理局(FDA)2011年8月26日批准了ALK酪氨酸激酶抑制剂Crizotinib(克里唑蒂尼，商品名：XALKORI)。克里磋蒂尼作用于cMET、ALK和ROS1。适用于有局部晚期或转移非小细胞肺癌(NSCLC)患者。


备注一：
不良反应：视力障碍vision disorders、恶心nausea、腹泻diarrhea、呕吐vomiting、水肿edema和便秘constipation。

注意事项：肺炎(如果克里磋蒂尼的使用形成肺炎，要永远停用克里磋蒂尼。)，肝化验指标异常(曾发生ALT和总胆红素同时升高。)，QT间隔延长(监视心电图定期和电解质。)。

备注二：
克里磋蒂尼250mg每天2次，15天内达到稳态和保持稳定。根据个体安全性和耐受性可能需要给药中断和/或剂量减低至200 mg口服每天2次，然后如需要进一步减低至250 mg口服每天1次。可与食物同用。

克里磋蒂尼是一种CYP3A 的中度抑制剂. 克里磋蒂尼在肝中被广泛代谢，肝受损很可能增加血浆克里磋蒂尼浓度。

---参考http://www.oneyao.net/article/2011/1006/27316.html


备注三：
---参考网友总结：ALK靶点药物特点http://www.yuaigongwu.com/thread-13852-1-1.html


备注四：来自阿梁的提醒：
试克的时候要密切注意是否有肺炎出现，有的话要停药！切记！！！

Cabozantinib(XL184，商品名COMETRIQ，药商：Exelixis) 　　　　　

XL184作用于cMET, RET, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, KIT, FLT-3, 和TIE-2。抑制肿瘤的转移和血管生成。可入脑。适用为进展性，转移甲状腺髓样癌(MTC)患者的治疗。

备注一：
XL184说明书：http://protangzm28242.blogbus.com/logs/225358383.html

常见的不良反应: 腹泻diarrhea，口腔炎stomatitis，掌足红肿综合征palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome，体重减轻decreased weight，食欲不振decreased appetite，恶心nausea，疲乏fatigue，口腔痛oral pain，头发颜色变化hair color changes，味觉障碍dysgeusia，高血压hypertension，腹 痛abdominal pain，和便秘constipation。

常见化验指标异常: 增加AST，增加 ALT，淋巴细胞减少，碱性磷酸酶增加，低钙血症，中性粒细胞减少，血小板减少, 低磷血症，和高胆红素血症。

注意事项：胃肠道穿孔和瘘管，咳血和胃肠道出血，血栓形成(心肌梗，脑梗) ，伤口并发症，高血压，颌骨骨坏死，掌足红肿综合征，蛋白尿，可逆性后部白质脑病综合征。

备注二：
XL184主要被CYP3A4和CYP3A5代谢。

CYP3A4抑制剂可能增加XL184血浆浓度，包括环丙沙星、人参、贯叶连翘、鱼油、姜黄素、黑胡椒等。常用中药有当归、补骨脂、白芷、岩前胡、福参、秦皮、蛇床子、前胡、陈蒿、长春七、白云花、沙棘、甘草、防风、北沙参、木香、川木香、白术、桑白皮、肉桂等。

CYP3A4诱导剂可能减低XL184血浆浓度，包括利福平等。---参考http://www.yuaigongwu.com/thread-6517-1-1.html

不要摄取已知抑制细胞色素P450食物(如，葡萄柚，葡萄柚汁)或营养补充物。

备注三：
正版药，苹果酸盐，胃溶胶囊（胃肠道刺激大的病人可使用肠溶胶囊）。

服用前至少2小时和服用后至少1小时不要进食。在下1剂12小时内不要服用丢失剂量。

XL184单药与的换算比例是1：1.27。单药的最低剂量是40mg/天，标准剂量是60mg/天，最大剂量是88mg/天。换算成量分别是50mg/天，76mg/天，110mg/天。   

XL184(50mg/d)+特罗凯(150mg/d)，二种药物的血药浓度不会互相影响。XL184也可以与易瑞沙、阿法替尼、PF00299804、WZ4002等联用，剂量参考联合特罗凯方案。XL184可与FGFR抑制剂或者PI3K抑制剂联合使用。

XL184的半衰期平均为55小时，血药浓度与抗VEGFR活性显著相关。

---参考http://www.yuaigongwu.com/thread-6517-1-1.html

备注四：病友反馈

• 有病友反映XL184服用后得了乙型肝炎。待确定。
• 嗓音嘶哑和轻微腹泻。
• 出现了手指肿胀、指甲出现血痕和肛门溃疡的症状。
• 特+184联用，心脏这几天不是很舒服。
• 乏力 无食欲 心跳快。
• 服药初始几天基本没有什么感觉，一周后渐渐出现胸闷、气短、乏力，食欲差，时有腹胀腹痛出现。停药2-3天可缓解。服药10天血压开始攀升，最高达180/100mmhg，尤其是稍微活动，即感觉气急，心悸。心电图提示室性早博，心脏彩色多普勒超声检查正常。血生化检查，谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶、丙氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶、门冬氨酸转移酶、肌酸酶同功酶等指标均有不同程度升高。
• 如果觉得胃酸，烧心，可换肠溶胶囊。
  

   ---参考http://www.yuaigongwu.com/thread-4035-1-1.html

      184的功过 --- http://www.yuaigongwu.com/forum. ... age%3D3&page=26  257楼

备注五：网友灌装方法参考
http://www.yuaigongwu.com/thread-13012-27-1.html   264楼

备注六：184起始剂量调整办法与心脏毒性的对策
http://www.yuaigongwu.com/thread-5310-1-1.html

备注七：COMETRIQ(cabozantinib(XL184))胶囊
http://www.oneyao.net/article/2012/1130/article_31876.html

备注八：Cabozantinib（XL184）的服药说明
http://blog.sina.com.cn/s/blog_69ecff150102uwq5.html

INC280 (INCB028060，INCB28060, 药商：Novartis & Incyte)

INC280作用于c-Met，抑制c-Met的磷酸化，破坏c-Met信号转导途径。
　　　　　　　　
c-Met的过表达或突变存在于多种肿瘤细胞类型，并在肿瘤细胞的增殖，存活，侵入，转移和肿瘤血管生成中起着关键的作用。激活的c-Met明确操纵(positively regulate)了表皮生长因子受体(EGFR)和HER-3的活动，以及它们的配体(ligand)的表达。
       ---参考http://clincancerres.aacrjournal ... /7127.full.pdf+html

备注一：
INC280推荐初始联用剂量：250mg*2/天。先服用7天，如果副作用不大，再加量到300mg*2/天。胃溶胶囊，空腹服用。与其它药物错开2小时以上。

INC280的半衰期是6.8小时。

副作用：1-2级的轻度震颤、乏力、恶心、腹泻、消化不良、头痛、和兴奋、肝功能影响（谷草转氨酶和胆红素升高）、和听力影响（400mg*2/天，可逆）。
       ---参考http://www.yuaigongwu.com/thread-12870-1-1.html


备注二：
INC280可入脑。 ---参考http://cancerres.aacrjournals.or ... etingAbstracts/2079


备注三：病友反馈

• 启用280，每天250MG*2，三天后病人状况明改善，疼痛减轻。但用药后出现了甲沟炎和腿部水肿。停药三天，水肿有改善。
• 我朋友上了4002联合280第三天也出现水肿。
• 3月7日开始印特+280YL250mg，但感觉骨转控制不好，髋关节痛逐渐加重,3月18日开始开始印特+280YL250mg×2，效果仍然不好，尾椎疼痛持续加重，感觉280无效。
• 吃易+280（250mg*2），四天气紧有所改善，白痰明显减少，也有点精神了。
• 最常见的药物相关不良反应（任何等级）为恶心（27%），呕吐，腹泻和皮疹（所有为22%）。最常见的3/4级不良反应为脂肪酶增加（7%），淀粉酶增加（5%）。初步数据分析未发现INC280与吉非替尼有药代动力学相互作用。
• 9291+280目前效果很好，从之前左半瘫，到现在左手左脚能动弹了。
• 用了9天280，250*2, 没什么副作用也没什么正作用。
  

---参考http://www.yuaigongwu.com/thread-12870-1-1.html

Axitinib(阿西替尼，商品名：Inlyta，药商：Pfizer)

阿西替尼是一种强效的有选择性的第二代Vascular Endothelial Growth Factor Receptors (VEGFR)抑制剂，作用于VEGFR1、VEGFR2、和VEGFR3。于2012年1月27日获美国FDA批准上市，用于治疗晚期肾癌患者。　　　

备注一：
剂量和给药方法：开始剂量为5 mg口服每天2次。可根据个体安全性和耐受性调整剂量。约间隔12小时给予一个剂量有或无食物。应与一杯水整片吞服。服药前吃3-7天的钙拮抗剂(CCB)络活喜。

常见不良反应：腹泻，高血压，疲乏，食欲减低，恶心，发音障碍，手足综合征，体重减轻，呕吐，乏力，和便秘。

注意事项：高血压，血栓，出血(脑转移或最近活动性胃肠道出血患者中不应服用。)，胃肠道穿孔和瘘管，需监视甲状腺功能，手术前至少24小时停用，如发生可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)体征或症状永久终止服用，需视蛋白尿。对中度至严重蛋白尿，减低剂量或暂时中断服用，需监视ALT，AST和胆红素，中度肝受损患者如服用开始剂量应减低。

药物相互作用 ：应避免与强CYP3A4/5抑制剂的共同给药，如柚子和柚子汁；应避免与强 CYP3A4/5诱导剂的共同给药，如利福平，地塞米松。
---参考http://protangzm28242.blogbus.com/logs/192217965.html
         
备注二：
根据专利文献，用非正版药的患者要注意如下信息：

1、商品药物的晶型XLI是它的热力学上最稳定的晶型。该药是一种多晶型药物，有20多种晶型。开发商临床试验中逐步摸索出最佳晶型是form XLI。这就意味着不同的非正版厂家可能是不同的晶型。相应疗效也可能不同。

2、“粒子的大小对于确保生物性能是重要的”。那就是说必须碾磨。

3、“药片的二氧化钛红色涂层薄膜给药片对光更好的保护”。说明非正版对光不稳定，保存过程中必须避光。

4、晶型IV 与食物一起口服后平均峰浓度Cmax 低于禁食口服39% - 57%。与食物一起口服AUC0-∞比禁食口服低7%-36%。但是，对于商业形式form XLI 药片，食物的存在对阿西替尼的血浆浓度或Cmax没有显着影响。----------晶型未知的非正版药最好空腹吃。不然可能降低一半血药浓度。

5、增加胃pH值（由质子泵抑制剂雷贝拉唑），对早期的晶型IV减少42%Cmax。最终晶型XLI，降低了2-3倍的溶解度。----------不能与质子泵抑制剂雷贝拉唑、奥美拉唑等同时服用。不然降低42%血药浓度或者降低药物胃中溶解度。

6、药物辅料：微晶纤维素，乳糖一水合物，交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁。

7、根据正版服药说明，阿西最大服用剂量 7mg，bid；最小有效剂量3mg，bid。补充说明：如果3mg bid无法耐受，还可以减量到2mg bid。
---参考http://www.yuaigongwu.com/thread-9058-1-1.html

备注三：病友反馈

• 参考http://www.yuaigongwu.com/thread-359-1-1.html
      http://www.yuaigongwu.com/forum. ... &extra=page%3D1
• 嗜睡、易疲乏、声音嘶哑、皮肤开裂、手足综合症（ 双手、足关节及足掌红、肿、裂，走路困难）、高血压、便秘、腹泻、蛋白尿。
• 阿西餐前1小时，餐后2小时服用。
• 个人整理阿西替尼论坛部分网友使用经验和副作用应对：http://webmail.yuaigongwu.com/th ... tml?_dsign=bce2e9ee
  

备注四：YL 药灌装 （憨豆先生）
与制作TIVO-1的工序相同，即逐级倍增式混合；不同的是药与药用淀粉的比例，应1：19较合适。

备注五：美国FDA批准的7种肾癌靶向药物（中英文名称）
http://aaa.yuaigongwu.com/forum. ... amp;_dsign=b95b3413

BKM120(NVP-BKM120, Buparlisib, 药商：Novartis)

BKM120选择性抑制phosphatidylinositol 3-kinase(PI3K) I类。

BKM120与靶向药物，如MEK或HER2抑制剂，或者与细胞毒性药物，如多西他赛(Docetaxel)或者替莫唑胺(Temozolomide)，联用具有增敏(behaves synergistically)效应。
   ---参考http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813

备注一：
游离碱 : 盐酸盐(原料) = 1：1.1

BKM120容易吸湿，最好空调除湿一段时间再分装，空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨，不要过筛，直接装胶囊，然后加2-3倍的药用预胶化淀粉，放漩涡振荡器上混合，或者用手用力晃动，几分钟。 装好了以后就不用担心了，就算受潮也不会影响效果，本来就是从水里重结晶出来的。
   ---参考http://www.yuaigongwu.com/thread-10463-1-1.html  
            http://www.yuaigongwu.com/thread-10683-1-1.html

备注二：
剂量和给药方法：半衰期约为40小时，经过5-8天达到稳态血药浓度，约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg/天，空腹服用(至少进食前1小时或后2小时)，胃溶胶囊。

联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg/天。为提高服用安全性，BKM120吃5天停2天，也可减量至50mg/天。每天一次。

备注二内的BKM120的量指是游离碱的量。

BKM120在与其它的靶向药联合用药时，可采用50mg游离碱的量，即55mg原料量。

备注三：
副作用为：皮疹，高血糖，腹泻，无食欲，情绪改变，恶心，乏力，瘙痒，黏膜炎和焦虑。

• 高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用，可用药物：格华止(盐酸二甲双胍片)，起始剂量为0.5克，每日二次。
• 皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用，可用药物：外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
• 腹泻。腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时，可用洛哌丁胺(易蒙停)，同时对症治疗，用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。
• 情绪改变。BKM120能通过血脑屏障，影响中枢神经系统，可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，百忧解(氟西汀)，赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
• 黏膜炎。口腔炎：保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水；口服VC+VB2，避免进刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
• 无食欲。少食多餐，提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
                 四磨汤口服液
                 甲地孕酮(Megestrol acetate)：160mg每天，一天一次口服，7-28天。
                 地塞米松(dexamethasone)：每天2-4mg，一天分二次口服。
                 乳铁蛋白：每天500-2000mg，一天分二次口服。
• 恶心。胃复安(metoclopramide)。
• 乏力。治疗乏力的影响因素，包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等，维持适当水平的体育活动。
• 焦虑。难以控制的过分焦虑和担心，睡眠障碍，坐立不安，肌肉紧张，易激惹，难以集中注意力或思维空白，易疲劳。
  

备注四：病友反馈

• BKM120有高血糖，及血栓的副作用。待确定。
• BMK120可试联易、特、2992、299804、依托泊苷。
  

备注五：
The epidermal growth factor receptor (EGFR) kinase inhibitors gefitinib and erlotinib are effective treatments for lung cancers with EGFR activating mutations, but these tumors invariably develop drug resistance. Here, we describe a gefitinib-sensitive lung cancer cell line that developed resistance to gefitinib as a result of focal amplification of the MET proto-oncogene. inhibition of MET signaling in these cells restored their sensitivity to gefitinib. MET amplification was detected in 4 of 18 (22%) lung cancer specimens that had developed resistance to gefitinib or erlotinib. We find that amplification of MET causes gefitinib resistance by driving ERBB3 (HER3)-dependent activation of PI3K, a pathway thought to be specific to EGFR/ERBB family receptors. Thus, we propose that MET amplification may promote drug resistance in other ERBB-driven cancers as well.
   ---http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17463250

Vandetanib(凡德他尼，商品名：Caprelsa，药商：AstraZeneca)

Vandetanib是一种激酶抑制剂适用于治疗不能切除，局部晚期或转移的有症状或进展的髓样甲状腺癌。作用于VEGFR-2和EFGR两个靶点。批准于2011年4月6日。

备注一：　
非正版：正版剂量比例=1：1，胃溶胶囊。半衰期19天。

剂量和给药方法：300 mg每天1次，在严重毒性事件或QTc间期延长时可能需要减低剂量，有中度和严重肾受损患者中开始剂量应减低至200 mg。可与有或无食物使用。如漏服一剂，如离下次剂量前小于12小时不应服用。可就饭吃。

对有吞咽固体困难患者：Vandetanib片不应压碎。如不能吞服整片vandetanib，可将片分散在含2盎司[1盎司= 28.3495231克]杯非-碳酸水和stirred拌接近10分钟直至片被分散为止(将不能晚期溶解)。不应使用其它液体。分散也应立即吞服。确保接受完整剂量，杯中残留应加入4盎司非-碳酸水再次混合和吞服。应避免压碎片与皮肤或粘膜直接接触。如发生这类接触，彻底冲洗。避免暴露于压碎片。

在有中度(肌酐清除率≥30至<50 mL/min)和严重(肌酐清除率<30 mL/min)肾受损患者中起始剂量应减低至200 mg。

避免同时使用强CYP3A4诱导剂，如地塞米松dexamethasone。

备注二：　
常见副作用：腹泻，皮疹，痤疮，恶心，高血压，头痛，疲乏，食欲减退和腹痛。
常见化验指标异常：钙减低，ALT升高，和葡萄糖减低。

警告和注意事项：

• QT延长和尖端扭转型室性心动过速: Vandetanib可能以浓度-依赖方式延长QT间期。在给予vandetanib患者中曾报道尖端扭转型室性心动过速，室性心动过速和骤死。有尖端扭转型室性心动过速，先天性长QT综合征，缓慢性心律失常或无代偿心衰史患者不应给予Vandetanib。避免vandetanib与已知延长心电图QT间期药物使用。腹泻患者需要监测电解质和ECGs。血清钾水平应维持在4 mEq/L或更高(正常范围内)和血清镁和血清钙 应保持在正常范围内以减低心电图QT延长的风险。
• 皮肤反应和Stevens-Johnson综合征：用vandetanib曾报道严重皮肤反应(包括斯蒂芬斯－约翰逊[Stevens-Johnson]综合征)，有些导致死亡。
• 间质性肺疾病：用vandetanib曾观察到间质性肺疾病或肺炎和曾报道死亡。
• 缺血性脑血管事件：用vandetanib曾观察到缺血性脑血管事件和有些病例曾致死。
• 出血：用vandetanib曾观察到严重出血事件，其中有些是致死。
• 心衰：心衰用vandetanib曾观察到和有些病例曾致死。在有心衰患者中可能需要终止vandetanib。停止vandetanib可能不能逆转心衰。
• 腹泻：接受vandetanib患者中观察到腹泻。建议常规抗-腹泻药物。腹泻可能致电解质平衡失调。
• 甲状腺机能减退
• 高血压：用vandetanib曾观察到高血压，包括高血压危象。
• 可逆性后部白质脑病综合征综合征：服用vandetanib曾观察到可逆性后部白质脑病综合征[Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS]，一种用脑MRI诊断的皮层下血管性水肿综合征。任何患者存在癫痫发作，头痛，视觉障碍，混乱或精神功能改变应考虑这种综合征。在临床研究中，有四名患者，包括一名儿童患者，在服用vandetanib的过程中发展了RPLS，其中三名患者有高血压。有RPLS的患者应考虑终止vandetanib治疗。
  

　　　---参考http://blog.sina.com.cn/s/blog_5948305d0100q1na.html
                  http://www.accessdata.fda.gov/dr ... 1/022405s000lbl.pdf
                  http://www.yuaigongwu.com/thread-12406-1-1.html
                  http://www.yuaigongwu.com/thread-683-1-1.html

备注三：病友反馈

• 初始剂量200mg/天或230mg/天副作用相对好些。
• 服药期间应该服用辅酶Q10。辅酶Q10就饭吃。注意心率、血压的变化。
• 注意防晒。即使停药四个月之内也还是要注意防晒。
• 有乏力、出冷汗、心慌、恶心、头晕的现象。甲沟炎的症状，咽喉有些胀痛，咳嗽。指甲变软。
• 相对于安慰剂，凡德他尼虽然能观察到无进展生存期的显著优势，但是在总体生存期上没有显著优势。Journal of Clinical Oncology, 2/27/2013
• 病友家属Scarlett给的关于凡德服用时的一个小注意点： 凡德导致的高血压避免服用地尔硫卓、维拉帕米、尼群地平，这些钙离子拮抗剂，有用凡德的病友，如果出现高血压的，转告一下。
• 低剂量凡德他尼（100mg每天）联合化疗可以提高总有效率和无进展生存期。
     ---http://www.yuaigongwu.com/thread-9367-1-1.html
  

备注四：光敏反应
“今天老公吃凡德他尼第15天，早上我正在准备早餐，他急急走过来说：快看我！我一看不要紧，吓了我一跳，老公活生生一个关公在冲我笑，脸、脖子、手臂全都红彤彤一片，有烧灼感，昨天皮肤还好好的，今天光敏的副作用就显现了”
http://wwsw.yuaigongwu.com/forum ... p;page=30#pid224533  292楼

“氯雷它定（息斯敏）吃了两天，同时手臂和脖颈处也涂抹皮康霜缓解痛／痒，两天后肿痛和瘙痒感缓解后，我知道已经可以控制就没有再吃了氯雷它定；轻微的皮肤痒以及头／颈／手臂的红色到了一周后才完全恢复。
你可以让你先生凭过敏的痛感来决定是用简单的用氯雷它定自行处理，还是去医院找皮肤科医生决定是否要吊针抗过敏。无论如何，停凡德是必须的。
下次再上凡德时，一定要注意不要在阳光下久待”
http://wwsw.yuaigongwu.com/forum ... p;page=30#pid224533  297楼

“今天去华山医院皮肤科看了，医生给开了外用的氧化锌滑石粉洗剂（医院自配）、地奈德乳膏，内服的盐酸左西替利嗪片、螺内酯片、复方甘草酸苷片，敷上氧化锌滑石粉洗剂、地奈德乳膏，感觉舒服多了，医生建议暂停凡德他尼。”
http://wwsw.yuaigongwu.com/forum ... p;page=30#pid224533  298楼

Tivozanib（AV-951，KRN-951，俗称Ｔ药，开发商： AVEO Pharmaceuticals）


Ｔ药是一种血管内皮生长因子受体（VEGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），用来治疗肾细胞癌。作用于VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、c-Kit、以及PDGFR。

2013年６月美国食品和药物管理局（FDA）拒绝了Ｔ药的新药申请。理由之一是：试验数据表明的病人无进展生存期的延长和总生存期缩短之间的矛盾无法解释。


备注一：
服用方法：1.5mg/天，连续服用３星期停１星期；或者连续服用４星期停２星期。如果不能耐受副作用可以减量，如1.2mg/天。

灌装Ｔ药时，１克Ｔ药混合９９克的药用淀粉。

常见副作用：高血压和发声困难。

备注二：病友反馈

• 副作用比之前服用的所有靶向药（2992、299804、凡德，阿西，以及去年服用的特罗凯）都要大很多。
• 高血压（服用代文、络活喜）、皮肤反应（表现在手掌，尤其是手指头的皮肤变薄，不能着水，接触东西也有针扎的感觉）、气短。
• 手掌心指关节发红握不紧和脚后跟走路会痛。
• 嗓子始终不舒服
• 有眩晕感觉，就像酒喝多了的感觉。
• 脚后跟裂口，皮肤发黑。
• 1.5mg的话是吃3周停1周，1.0mg的话每天连续吃。
  

   ---参考http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=561728
            http://www.instrument.com.cn/Quotation/Manual/1555496.pdf
            http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00502307
            http://www.yuaigongwu.com/thread-6853-1-1.html

备注三：YL 药的灌装 （憨豆先生）
1、将1克(份)T药倒进一个稍大的瓶子里，再加进1克(份)药用淀粉，拧上瓶盖，摇晃几十秒，或把瓶子压在一个电动按摩器的震 荡头上)；
2、拧开瓶盖，加进2克(份)药用淀粉，如“1、”般摇晃(或震荡)；
3、拧开瓶盖，加进4克(份)药用淀粉，如“1、”般摇晃(或震荡)；
4、拧开瓶盖，加进8克(份)药用淀粉，如“1、”般摇晃(或震荡)；
5、拧开瓶盖，加进16克(份)药用淀粉，如“1、”般摇晃(或震荡)；
6、拧开瓶盖，加进32克(份)药用淀粉，如“1、”般摇晃(或震荡)；
7、拧开瓶盖，加进36克(份)药用淀粉，如“1、”般摇晃(或震荡)；
8、拧开瓶盖，把瓶里100克(份)的混合粉末倒进一个80目的筛网，拿起筛网，用手掌轻拍筛网，把筛网里的粉末透过筛网眼孔散落在预先铺着的一张硅油纸(烘焙的耐高温纸)或其他纸张上，完全筛下粉末为一遍；
9、把纸上的粉末聚合，倒进筛网里，再如“8、”般过筛，为第二遍。
10、如“8、”般过筛共10遍，混合工序结束，可将混合粉末灌进胶囊，胶囊内容物的重量为T药的100倍，即每粒胶囊净重150毫克，即含T药1.5毫克。

注：一次混合T药不足1克的话，按份数计算，T药为1份，加淀粉99份。

依维莫司（AFINITOR，EVEROLIMUS，Certican，药商：Novartis）

依维莫司适用于用舒尼替尼（sunitinib）或索拉非尼（sorafenib）治疗失败后晚期肾细胞癌患者的治疗。它是一种mTOR的抑制剂。在体外和/或体内研究中通过依维莫司mTOR的抑制作用曾显示减低细胞增殖，血管生成和葡萄糖摄取。

依维莫司也用作免疫抑制剂以防止器官移植的排斥反应。

备注一：
剂量和给药方法：

• 10mg每天1次有或无食物。
• 治疗中断和/或剂量减低至5mg每天1次可能需要处理不良药物反应。
• 对有Child-Pugh类别B肝损伤患者，减低剂量至5mg每天1次。
• 如需要中度CYP3A4或P-糖蛋白(PgP)抑制剂，减低AFINITOR剂量至2.5mg每天1次；如耐受考虑增加至5mg每天1次。
• 如需要CYP3A4的强诱导剂，增加AFINITOR剂量5mg增量至最大20mg每天1次。
  

常见不良反应：口腔炎，感染，虚弱，疲乏，咳嗽，和腹泻。

注意事项：

• 非-感染性肺炎：监查临床症状或放射学变化;曾发生致命性病例.用剂量减低或停药处理直至症状解决,和考虑皮质甾体。
• 感染：增加的风险感染,某些致命性。监视征象和症状,和及时治疗。
• 口腔溃疡：口溃疡,口炎,和口粘膜炎是常见处理包括口腔洗涤(无酒精或过氧化物)和局部治疗。
• 实验室检验改变：可能发生血清肌酐，血糖，和脂质的升高。还可能发生血红蛋白，嗜中性，和血小板减低。治疗前和以后定期监测肾功能，血糖，脂质，和血液学参数。
• 免疫接种：避免活疫苗和密切接触曾接受活疫苗者。
• 妊娠中使用：当给予妊娠妇女时可能发生胎儿危害。告知妇女对胎儿潜在危害。
  

药物相互作用：

• 强CYP3A4或PgP抑制剂：避免同时使用。
• 中度CYP3A4或PgP抑制剂：如需要联用，谨慎使用和减低AFINITOR剂量。
• 强CYP3A4诱导剂：避免同时使用。如不能避免联用，增加AFINITOR剂量。
  

在特殊人群中的使用：

• 哺乳母亲：停止药物或哺乳，考虑药物对母亲的重要性。
• 肝损伤：有Child-Pugh类别C肝损伤患者中不应使用AFINITOR。对有Child-Pugh类别B肝损伤患者减低剂量至5mg每天。
  

　　　---参考http://www.oneyao.net/article/2011/0616/26285.html


备注二：网友总结
依维莫司在非小细胞肺癌中的临床实验：http://www.yuaigongwu.com/thread-12580-1-1.html


备注三：憨豆先生的点评
　   我本人本来在几年前就把依维莫司归入我的武器系列，可惜我必须长
年使用免疫抑制剂，再加上强有力的免疫抑制剂依维莫司的话，我会面临
免疫系统波动或免疫过度抑制的危险，那危险在依维莫司的说明书里也明
确提及，那就是因免疫低下发生的“致命性肺炎”，这远比口腔溃疡等副
作用恐怖。顺便说，依维莫司本身是心脏移植术后预防免疫排斥的用药，
可见它抑制免疫的强大。

　　所以，我对服用依维莫司的人总是提醒：小心感染！然而，当患者状
态不错的时候，偶尔用一个月依维莫司确实不错，当然，这只是对mTOR
高表达的人而言。


备注四：网友用药反馈

• "家父吃依维莫司3天出现胸闷，气短，咳嗽，不知道是不是正常的副作用。"
• "我母亲也是吃了依维莫司，每天10毫克，三个多月后咳嗽，整夜整夜地咳，白天缓解，夜晚咳嗽，无法睡眠。医生已经要求我们把药停掉了， 怀疑是依维莫司的毒副反应，间质性肺炎，但是还没有拍片确诊。。。。。。我感觉出现咳嗽症状时就应该停药，咨询医生。当时我母亲咳嗽，我们都没在意，以为是感冒，当风寒感冒治了两个星期都没有好，才去找医生，才知道这个药有这个副作用。"
• "我妈妈也是咳嗽.一定要停药,先治好咳嗽再说."
• "我母亲吃的依维莫司7天后怎么开始发烧，咳嗽，痰多。抽血显示三系指标下降。不知道是不是依维莫司导致的"
  

http://www.yuaigongwu.com/thread-12910-1-1.html?_dsign=a47345ed