父,肺腺鳞癌4期脑转2年,易,特,克,多吉美无效,184有效,现肺纤维化

准备一些bkm120.120的一些信息摘自老马，主要内容如下：
2. 剂量和给药方法
BKM120在体内快速吸收，生物利用度为90%，4小时内达到血药峰值，半衰期约为40小时，经过5-8天达到稳态血药浓度，约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量（MTD）为100mg每天，联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天，推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天（吃5天停2天），可减量至50mg每天。
每天一次，空腹服用（至少进食前1小时或后2小时），胃溶胶囊。
6.适应对象
（1）肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%，扩增率是6-19%，PTEN突变率是1%，缺失率是77%；肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%，扩增率是33-70%，PTEN突变率是6%，缺失率是70%。
一项92例非小肺癌（男性63人，女性29人，腺癌64人，鳞癌28人，抽烟59人，从不抽烟33人）的肿瘤组织基因检测结果显示，PI3K扩增的病人为男性（11人），女性（0人）；抽烟（11人），从不抽烟（0人）；鳞癌10人，腺癌1人。
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
     一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示，PI3K突变的病人共有23人，占2%；其中女性13人，从不抽烟的8人，曾经抽烟的10人，一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS，MEK1，BRAF，ALK和EGFR突变共存。
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
    一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示，PI3K突变的病人共有6人，占5.3%，
该6人无EGFR突变。脑转病人7人，其中有2人PI3K突变，提示PI3K突变与脑转可能有关联。
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
（2）临床前数据显示，Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药，但1期临床结果显示，一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解，一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
（3）肝细胞生长因子（HGF）是MET蛋白的配体，其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达，研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达，尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达，这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
（4）HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人，其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后，可以联合BKM120。
（5）对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人，PI3K/Akt信号通路上调，EGFR TKI联合BKM120有一定效果。
（6）可以尝试抗血管药联合BKM120，有一名肝癌病人用瑞戈非尼联合BKM120有效。
（7）可以尝试cMet药联合BKm120，诺华开了一个INC280联合BKM120的临床，论坛有一名肺癌病人用XL184联合BKM120有效。
（8） BKM120将细胞阻滞于G1期(DNA合成前期)，可以联合G1期特异性化疗药物，提高化疗药物的敏感性。
BKM120容易吸湿，最好空调除湿一段时间再分装，空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨，不要过筛，直接装胶囊，然后加2-3倍的药用预胶化淀粉，放漩涡振荡器上混合，或者用手用力晃动，几分钟。 装好了以后就不用担心了，就算受潮也不会影响效果，本来就是从水里重结晶出来的。

这一段特别有收获：
肝细胞生长因子（HGF）是MET蛋白的配体，其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达，研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达，尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达，这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。

摘自"草船借箭" 好文章很受用 拷下来以备查找        ASCO2014：MET抑制剂临床研发进展
克隆于1984年的MET受体编码基因c-MET是一个新的不同于已知癌基因RAS家族的转化基因。1991年，分子生物学和生物化学实验证实肝细胞生长因子（HGF），也称为散射因子（SF）为MET配体。MET是目前唯一已知的HGF受体。HGF/SF与MET在浆膜上的结合可激活下游信号级联反应，首先使胞质酪氨酸激酶磷酸化，继而导致MET的自身磷酸化。
招募并磷酸化各种胞质效应蛋白，包括生长因子受体结合蛋白2（GRB2）、GRB2相关结合蛋白1（GAB1）、磷脂酶C（PLC）和SRC。GAB1一旦激活便会为下游蛋白（SHP2、PI3K等）形成结合位点。通过RAS-MAPK 及 PI3K-AKT信号通路进入细胞核影响基因表达和细胞周期进程。

HGF/SF及MET通路在癌症中的作用

癌细胞可通过受体依赖和非依赖机制触发异常的MET信号。受体非依赖机制可以为特定的基因损害，包括基因易位、基因扩增、基因突变和转录上调。现已报道许多原发及转移的肿瘤中出现MET 基因扩增，继而引起蛋白过表达和结构性激酶活化，这些肿瘤包括胃癌、食管癌、成神经管细胞瘤、结肠癌肝转移。

多项临床试验发现，MET异常过表达与临床不良预后（如肿瘤快速扩散和生存期缩短）相关。研究人员认为MET和HGF过表达可导致肿瘤细胞对化疗和放疗的耐受，并与远端转移和较短的无转移生存期有关。

c-MET首次发现于人骨肉瘤细胞系，研究人员还在癌细胞中检测到c-MET原癌基因酪氨酸激酶域与上游易位启动子域（TPR）的染色体重排。这种易位可导致MET激活并使其避免正常的下调机制。研究人员还在胃癌前期病变和邻近的正常黏膜中发现TPR-MET易位。

c-MET基因位于人类7号染色体长臂（7q31），基因大小约为120 kb，包括21个外显子和20个内含子。遗传的乳头状肾细胞癌是第一个MET 基因错义突变癌症综合症。研究发现遗传的乳头状肾细胞癌（HPRC）患者乳头状肿瘤组织中出现MET等位基因突变，且该突变与肿瘤的发病机理相关。

乳头状肾细胞癌、卵巢癌、儿童肝细胞癌中已发现酪氨酸激酶域的激活突变；细胞原发性胃癌、肺癌和乳腺癌细胞中已发现近膜区突变。一般来说，这些突变非常罕见，通常仅发生于5%或更少的肿瘤组织中。

HGF激发肿瘤细胞间相互作用、基质粘附、细胞迁移、侵袭和血管生成。HGF在人全身各处都有表达，并于原发肿瘤的反应性基质中过表达，其可通过旁分泌正反馈回路来促进肿瘤细胞扩散。在胶质瘤、骨肉瘤，以及乳腺、前列腺、肺等部位的肿瘤中都检测到HGF-Met自分泌回路。这些反馈回路通常与肿瘤进展和不良预后相关。

在MET及其他受体通路（如TGF-β和EGFR）间几类信号的协同或相互作用被认为是下游信号转导及治疗耐受产生的主要机制。

MET抑制剂在肿瘤治疗中的应用

近期临床应用的MET抑制剂主要分为两类：单克隆抗体和小分子激酶抑制剂。单克隆抗体主要靶向HGF受体MET，较少的靶向于循环配体HGF。大多数激酶抑制剂靶向多个激酶，只有一小部分选择性抑制MET激酶。

表 1 临床研究中的MET抑制剂

抗-HGF单克隆抗体

Ficlatuzumab

Ficlatuzumab（AV-299）为人源化IgG1抗体，以较高的亲和性与HGF配体结合并特异性抑制HGF/MET活化。临床前模型显示，该药物具有较强的抗肿瘤活性，并以剂量依赖方式降低肿瘤的生长且显著减少肿瘤裂解物中c-Met和AKT磷酸化水平。

I期临床试验数据显示，Ficlatuzumab与表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂埃罗替尼和吉非替尼联用具有良好的耐受性，并给出II期建议剂量：每2周20 mg/kg。Ficlatuzumab单药治疗最常见的毒性为疲劳、外周性水肿、头痛、腹泻；联合治疗的主要副作用为皮疹和腹泻。

2012年的欧洲社会医学肿瘤会议（ESMO）中展示出一项探索性随机化II期临床研究结果，该研究对ficlatuzumab联合吉非替尼与吉非替尼单药用于未经治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）亚洲患者治疗效果进行了对比评价。该项研究并未达到其主要终点（总体响应率）。

然而，ficlatuzumab联合吉非替尼似乎提高了低MET表达子集患者中位无进展生存期（PFS），并延长高基质HGF和其他生物标志物子集患者总生存期（OS）。

Rilotumumab

Rilotumumab（AMG102）是一种全人源化HGF/SF单克隆抗体免疫球蛋白G2。一项40例难治性晚期实体瘤患者的I期临床研究显示AMG102具有良好的耐受性。临床生物标志物数据显示，血浆HGF/SF浓度以剂量和时间依赖的方式升高，而c-Met水平的提高似乎不存在剂量或治疗时间依赖性。MET 在大多数患者肿瘤样本中表达。

几个II期临床试验对rilotumumab与其他化疗方案及靶向药物联合用于多个肿瘤类型治疗进行评估。其中一项II期临床研究对表阿霉素、顺铂、卡培他滨（ECX）加rilotumumab治疗的MET高表达局部晚期或转移性胃癌或食管癌患者MET通路生物标志物、总生存期和无进展生存期进行评估。研究发现高MET表达与ECX治疗患者不良预后相关。

Rilotumumab联合化疗治疗最常见的不良反应包括外周水肿、中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、深静脉血栓形成。

TAK701

TAK701（HuL 2G7）是人源IgG1单克隆HGF抗体。临床前数据显示，吉西他滨联合TAK701治疗可显著改善EGRF突变NSCLC患者HGF引起的 TKI耐药，并在体内抑制肿瘤的生长。I期临床试验显示 TAK701具有良好的耐受性。TAK701没有剂量限制性毒性（DLT），因此还没有最大耐受剂量（MTD）相关研究。

最常见的不良反应包括咳嗽、腹痛、便秘、疲劳、胃肠道肠梗阻、胸腔积液、尿路感染、呼吸困难。该化合物的未来研发计划尚不清楚。

抗MET受体抗体

Onartuzumab

Onartuzumab （OA-5D5，OAM4558g，MetMAb）是大肠杆菌衍生物，人源化抗MET单克隆抗体。传统的二价抗体可通过激活（而不是抑制）MET信号诱导MET二聚化作用。相比之下，onartuzumab则抑制HGF /SF结合而非诱导MET二聚化作用。onartuzumab单药或联合贝伐单抗用于晚期实体瘤患者治疗的I期临床研究显示出了良好的耐受性。

最常见的不良反应包括疲劳、外周水肿、食欲下降、便秘、恶心、呕吐、发热、低白蛋白血症、天冬氨酸转氨酶（AST）升高。最大耐受剂量未见研究。25%-75%的NSCLC患者发生MET超表达，且MET超表达与患者不良预后相关。

II期临床研究中， NSCLC癌患者随机接受onartuzumab联合埃罗替尼治疗或埃罗替尼单药治疗，研究结果显示，MET蛋白表达的增加与onartuzumab联合埃罗替尼治疗患者无进展生存期和总生存期的延长相关。一个正在进行的多中心、双盲、安慰剂对照的III期临床研究对onartuzumab联合埃罗替尼用于不可治愈的MET阳性NSCLC患者治疗的有效性和安全性进行评估。

病人被随机分配接受onartuzumab联合埃罗替尼或安慰剂联合埃罗替尼治疗，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。该项研究已经完成，期待结果的公布。

受体酪氨酸及酶抑制剂（TKI）

Tivantinib

Tivantinib（ARQ197）是一个口服生物相容性的MET抑制剂，阻断MET受体，使其构象失活并阻断下游信号转导。体外研究表明，Tivantinib可诱发与长春新碱类似的肿瘤细胞G(2)- M 细胞周期阻滞。一项名为COMPARE的分析研究旨在找出Tivantinib作用于癌症细胞系的其它靶点。Tivantinib处理的细胞表现出长春新碱类似的典型微管破坏和抑制微管聚集作用。

一项I期Tivantinib药效学研究结果显示了总MET和磷酸化MET水平的降低。一项II期临床试验对tivantinib联合埃罗替尼用于NSCLC患者2，3线治疗效果进行了评估，主要终点为无进展生存期，联合治疗组与安慰剂组未见统计学差异。然而，预先计划的探索性生存分析显示，埃罗替尼联合tivantinib可使非鳞状及EGFR野生型NSCLC患者生存获益。

有趣的是，KRAS突变患者无进展生存期和总生存期可显著获益，而埃罗替尼联合安慰剂治疗组KRAS突变患者预后较差。基于这些结果进行的III期随机临床研究已经启动，旨在比较埃罗替尼联合tivantinib及埃罗替尼联合加安慰剂治疗对非鳞状NSCLC患者的疗效。

初步数据发表于2013年9月欧洲癌症大会（ESMO），数据显示该实验未达到其延长总生存期的主要终点，但研究人员正在进行一项分子学亚组分析，以确定MET过表现患者的临床获益。Tivantinib治疗患者耐受性良好。最常见的不良反应包括是轻度皮疹、腹泻、疲劳、恶心、呕吐、呼吸困难和贫血。

Cabozantinib

Cabozantinib（XL184）是靶向MET、VEGFR2、AXL、Tie2、KIT、FLT3和RET的多激酶抑制剂。已经过多个I期及II期临床试验评估。剂量限制性毒性包括手足综合征，粘膜炎和谷草转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）和脂肪酶过高。

在一项330例转移性甲状腺髓样癌（MTC）患者的III期多中心、随机、安慰剂对照临床试验中，Cabozantinib显著延长了患者无进展生存期。这一试验的入组患者均为入组前14个月内发生疾病进展的患者。研究中219例患者接受cabozantinib治疗， 111例患者接受安慰剂治疗。随机分组之前通过年龄、之前的TKI治疗情况和RET突变状态（遗传的或偶发的）进行分层。

患者接受治疗直至出现疾病进展或难以忍受的毒性。疾病进展时，安慰剂对照组患者不可接受cabozantinib治疗。与对照组相比，cabozantinib治疗显著延长了患者无进展生存期，风险比为0.28。Cabozantinib治疗组和对照组患者无进展生存期分别为11.2个月和4.0个月。Cabozantinib治疗组客观缓解率明显高于安慰剂对照组（分别为27%和0%）。

Cabozantinib相关常见不良反应包括腹泻、手足综合征、体重和食欲下降、恶心和疲劳。79%患者因不良反应选择降低剂量，65%的患者选择维持剂量持。Cabozantinib治疗组16%的患者因不良反应中止治疗，安慰剂组为8%。

2012年11月29日，美国食品药物管理局（FDA）批准cabozantinib用于不可手术切除的恶性局部晚期或转移性甲状腺髓样癌的治疗。目前研究人员正在进行Cabozantinib用于去势抵抗型前列腺癌（COMET-1和COMET-2）、转移性肾细胞癌（METEOR）和之前接受过索拉菲尼治疗的肝细胞癌（CELESTIAL）患者治疗的III期临床试验。

Foretinib

Foretinib （GSK1363089）为靶向Met、 RON、Axl、VEGFR的口服多激酶抑制剂。它以较高的亲和力与MET和VEGFR-2 的ATP口袋相结合，竞争性抑制其活性。临床前研究显示，foretinib通过直接影响细胞增殖、抑制肿瘤细胞入侵和血管生成抑制HGF和VEGF受体介导的肿瘤生长。I期临床试验的推荐剂量为240 mg，14天为1个周期，每个周期前5天给药。

一项II期临床研究对foretinib用于乳头状肾细胞癌患者治疗的有效性和安全性及MET通路活性（胚胎或体细胞MET突变）进行评估。结果表明，胚胎MET突变的存在对患者响应具有高度预测性（10例患者中5例存在胚系MET基因突变vs 57 例患者中有5例患者不存在胚系MET基因突变)。Foretinib相关的最常见不良事件为疲劳、高血压、胃肠道毒性以及非致死性肺栓塞。

Golvatinib

Golvatinib（E7050）是MET受体ATP竞争性抑制剂，能强有力地、选择性地抑制MET自身磷酸化和VEGF诱导的 VEGFR磷酸化。在EGFR突变的肺癌细胞系体外研究中，golvatinib可阻断MET/Gab1/PI3K /Akt通路，golvatinib联合吉非替尼会显著抑制肿瘤细胞的增长。

之后的一项I期临床研究对最大耐受剂量、安全性、药动学参数、药效学、对晚期实体瘤患者初期活性和器官功能进行了评估。研究报道的剂量限制性毒性包括疲劳、腹泻、恶心、呕吐、食欲下降及ALT、AST升高。最大耐受剂量为每天400 mg。Golvatinib联合包括索拉菲尼和E7080在内的其他靶向药物用于晚期恶性肿瘤治疗的研究正在进行。

结论

分子学和细胞生物学的快速发展在癌症患者管理方面发挥重要作用。抑制肿瘤生存和转移相关特定分子的分子靶向药物可导致显著的肿瘤收缩并改善特定肿瘤患者生存。

多项研究结果显示，MET和/或 HGF高表达于肿瘤患者较差的预后及治疗抵抗相关，且MET抑制剂在抗癌药物开发中发挥重要作用。虽然在早期的临床试验中MET抑制剂联合其他靶向疗法取得了可喜的成果，但仍需进行更多的临床试验来验证其作为单药用于用于癌症患者治疗的临床效果。

信源地址：http://am.asco.org/met-inhibitor ... her-targeted-agents

今天查了一下cea，由41降至38，cyfra21-1,由29降到24，略微下降，说明184对鳞癌和腺癌都有效，但与症状减轻的程度相差较大。
目前情况暂无其他病症，就是184的负作用：皮疹和口腔溃疡。

老冯 发表于 2014-3-16 07:41
周六癌原指标化验，结果不好，但也在预料中。
            用特前     用特两周后
CEA              19.7 ...

谢谢“过好每一天w”提醒！我家是腺鳞癌，除了cea还要密切注意cyfra211，以前忽略了。
还真让你说着了。我又看了以前的cyfra211。服用特罗凯期间cea虽然上升了，但cyfra211却第一次降到正常范围，也就是说，特罗凯对鳞癌部分是有效的，对腺癌部分没有效果，腺的部分估计存在cmet高表达，即使egfr有突变，egfr-tki的药也很难有效。现在对腺癌持续有效的药还没有发现，像184这么猛的药效果都一般。

看来还真要联药。

您好，我父亲进行股病灶穿刺病理结果是低分化鳞癌，目前多西加顺铂，多西加奈达铂，两次化疗评估肺部没有明显变化，骨转移没有明显变化，判断有效。一直在病理之后当鳞癌治疗
可是遇见很多和我父亲类似情况（原发小，多发转移）都是腺癌，加之之前遇到的一个论坛上的人帮忙看免疫组化说是鳞癌也有可能是混合型，之后看了活在当下的帖子，我越发怀疑我父亲是腺鳞癌。。想请教一下，你们家是怎么确诊为混合型的？我们家癌肿指标不明显，cea那些一直是正常值
我目前的计划：继续多西方案化疗至四个疗程，然后盲试特罗凯。（化疗一次之后的穿刺E全野生alk阴性、希望化疗能造成突变)  后续的计划我脑子不够用了。。。我父亲目前骨头放疗第三天希望缓解疼痛
楼主可以给我点建议吗？  我这样计划不知道可以吗。。。。。

pipiaibaba 发表于 2014-11-5 15:54
您好，我父亲进行股病灶穿刺病理结果是低分化鳞癌，目前多西加顺铂，多西加奈达铂，两次化疗评估肺部没有明 ...

当时大夫主要通过两点判断的：第一根据临床，小病灶大转移；第二后来cea甚至100。你家cea虽然都在正常范围，但是治疗过程也要密切注意它的变化趋势，特别是在化疗过程中一旦上升，就得特别小心。另外还可以检测scc和cyfra21-1等数据。祝治疗顺利！

现在准备再用184单药两周，看一下效果。如果cea下降，准备xl184+bkm120两周试一试，因为老人是腺鳞癌，现在鳞癌指标cyfra21-1上涨较多，准备用bkm120打压一下鳞癌部分。或者xl184+特罗凯，特对我家鳞癌部分起过作用，但对腺的部分没有用。个人倾向于第一方案。

pipiaibaba 发表于 2014-11-5 15:54
您好，我父亲进行股病灶穿刺病理结果是低分化鳞癌，目前多西加顺铂，多西加奈达铂，两次化疗评估肺部没有明 ...

       多西即对鳞癌也对腺癌，是可以的，但是一定要注意两点：一是已经做得两个多西的效果，cea即使在正常范围内，但是能看出趋势来，如果明显上升，那就一定要特别小心了，还应当用ct来判断；二是再做多西，每次都要做cea或其他标志物的检查，一旦发现上升就要停止。
       你家骨转移不知能否用放疗，因为鳞癌对放疗是很敏感的，我家暂时没有骨转移，对此没有经验，你多咨询一下别人。
       我觉得判断治疗是否有效主要通过三个方面：1症状；2cea等敏感肿瘤标志物；3ct等影像资料。

老冯 发表于 2014-11-8 07:05
多西即对鳞癌也对腺癌，是可以的，但是一定要注意两点：一是已经做得两个多西的效果，cea即使在正 ...

我家目前正在进行骨转移部位的放疗。
就目前的情况，我们家两次化疗病灶没有什么变化，是属于有效的，但是由于我们前后是在两个不同的地方做的CT检查，大夫水准问题都要考虑。
但是我判断两次化疗最有效的根据，是前两次化疗没有放疗，我父亲每次化疗完明显感觉疼痛感消失。
现在就等看放疗有没有效果，如果放疗无效，我就准备上184了、
因为我父亲E全野生ALK阴性，有群友建议我家184，184是不是也有控制原发的可能？？