最新！KRAS G12C 突变非小细胞肺癌治疗进展全归纳

最新！KRAS G12C 突变非小细胞肺癌治疗进展全归纳
原创 王福栋 丁香园肿瘤时间 2023-07-16 20:20 发表于浙江



KRAS 突变是非小细胞肺癌（Non-Small-Cell Lung Cancer, NSCLC）一个重要的驱动基因，在西方人群中 KRAS 突变发生率达到 20-30%，在亚洲人群这一发生率为 7-10%。中国肺腺癌中 KRAS 突变比例约为 8%。



KRAS 突变的 NSCLC 优势人群为男性、吸烟史、浸润性黏液型腺癌和实体型腺癌；其中 G12C 突变最常见（33.6%），其次为 G12D（23.9%）和 G12V（22.1%）。由于空间结构问题，KRAS 一直被认为是「最难开发靶向药」的突变靶点。本文结合文献及最新国际会议更新数据总结 KRAS G12C 突变的 NSCLC 治疗进展。





1、Sotorasib（AMG-510）

2021 年 5 月 29 日，Sotorasib（AMG-510）获得 FDA 批准，用于治疗 KRAS G12C 突变的 NSCLC 患者，这是全球首款针对 KRAS 突变的靶向药。



近期，JCO 杂志发布了 Sotorasib 治疗 KRAS G12C 突变 NSCLC 的最新临床研究数据，这项多中心、单臂、开放标签的 I/ II 期试验招募了 174 例 KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者。174 例患者接受了 Sotorasib 960 mg QD，I 期试验主要终点为安全性和耐受性，II 期试验主要终点为客观缓解率 (ORR)。



结果显示：Sotorasib 的 ORR 为 41%，中位缓解持续时间（DOR）为 12.3 个月，无进展生存期 (PFS) 为 6.3 个月，总生存期 (OS) 为 12.5 个月，2 年 OS 率为 33%。在 40 例 (23%)PD-L1 表达水平不同的患者中观察到长期临床获益 (PFS≥12 个月)，其中一部分患者存在体细胞和/或突变，并且与较低的基线循环肿瘤 DNA 水平相关。安全性方面，Sotorasib 耐受性良好，几乎没有迟发性治疗相关的毒性，没有导致治疗中断。



2、Adagrasib（MRTX849）



2022 年 ASCO 会议公布了 KRYSTAL-1 试验队列 A 结果（II 期），评估了 Adagrasib 用于局部晚期或转移性 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者的疗效和安全性。



研究结果显示：截至 2021 年 10 月 15 日，共计 116 例 KRAS G12C 突变的 NSCLC 患者接受了治疗（中位随访期 12.9 个月），在 112 例基线时有可测量病变的患者中，48 例（42.9%）达到经确认的客观缓解，疾病控制率（DCR）达 79.5%；中位反应时间 1.4 个月，DOR 为 8.5 个月（95%CI 为 6.2-13.8 个月），中位 PFS 为 6.5 个月（95% CI 为 4.7-8.4 个月）。值得一提的是，98.3% 的患者曾经接受过化疗和免疫疗法的治疗。截至 2022 年 1 月 15 日（中位随访期 15.6 个月），中位 OS 为 12.6 个月（95% CI 为 9.2-19.2 个月），估计 1 年总生存率为 50.8%（95% CI 为 40.9-60.0%）。



2022 年 12 月 12 日，美国 FDA 宣布加速批准 Mirati Therapeutics 公司的 KRAS G12C 抑制剂 Adagrasib 上市，用于治疗经 FDA 批准的检测方法确定的携带 KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性 NSCLC 成年患者，这些患者之前至少接受过一次全身治疗。Adagrasib 是继 Sotorasib 之后 FDA 批准上市的第 2 款 KRAS G12C 抑制剂。



3、Garsorasib（D-1553）



D-1553 是益方生物研发的新型、强效且具有口服生物利用度的 KRAS G12C 抑制剂，于 2020 年 10 月获得 FDA 批准在美国、澳大利亚、中国台湾、韩国等国家和地区启动 I 期临床试验，并于 2021 年 1 月获批于中国开展 I/II 期临床试验。



在 2022 年 AACR 年会上，益方生物首次公布了其口服 KRAS G12C 抑制剂 D-1553 在癌症患者中的临床 I 期数据，这使得 D-1553 成为了首个公布临床数据的国产 KRAS 抑制剂。在一项针对携带 KRAS G12C 突变的晚期或转移性实体瘤患者的国际多中心一期研究中，D-1553 在 22 例患者中耐受性良好，没有任何剂量限制性毒性。在 21 例可评估的患者中，观察到 19.0% 确认的肿瘤 ORR，达到了 85.7% 的 DCR。在剂量水平低至每天 300 mg 时已观察到肿瘤缓解。



在另一项由上海胸科医院陆舜教授为主要研究者，针对携带 KRAS G12C 突变的 NSCLC 患者的研究分析中包括了 59 例患者，其中 52 例为可评估患者，肿瘤 ORR 达到 40.4%，DCR 高达 90.4%。这些患者均为晚期或转移性癌症患者，大多数已经接受了二线或二线以上的系统性抗癌药物治疗。数据显示，在 600 mg BID 剂量下，D-1553 在 32 例患者中评估的 ORR 达到 40.6%，DCR 为 84.4%。安全性方面，D-1553 耐受性良好，未达到剂量限制性毒性（DLT）。



2023 年 3 月底，JTO 杂志公布了 D-1553 治疗 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者的 I 期研究结果。在这项 I 期临床试验中，共有 74 例可评估疗效的患者。试验结果显示，经确认的 ORR 为 40.5%，其中 30 例患者达到部分缓解（PR），38 例患者病情稳定（SD）；DCR 为 91.9%。中位 PFS 为 8.2 个月，DOR 为 7.1 个月。



在 62 例接受 II 期推荐剂量可评估疗效的患者中，ORR 为 38.7%，24 例患者 PR，32 例患者 SD，DCR 为 90.3%。中位 PFS 为 7.6 个月，中位 DOR 为 6.9 个月。脑转移患者的 ORR 为 17%，DCR 为 100%。在共 79 例患者中，75 例患者（94.9%）报告了治疗相关不良事件（TRAE），30 例患者（38.0%）经历了 3 级或 4 级不良事件。大多数不良事件是可控的，患者对 D-1553 药物的耐受性良好。




4、JAB-21822


JAB-21822 是加科思自主研发的一款强效、不可逆 KRAS G12C 抑制剂，初步临床效果积极，是潜在的同类最佳分子。JAB-21822 可使 KRAS G12C 锁定在非活化状态，从而阻断 KRAS 依赖的信号转导，抑制肿瘤细胞的增殖，并诱导细胞凋亡。



在 2022 年 ASCO 年会上，JAB-21822 首次人体试验的临床 I 期研究数据公布，结果显示：截至 2022 年 4 月 1 日，共入组 72 例晚期实体瘤患者，分别进入 200-800 mg 5 个不同剂量组接受 JAB-21822 治疗。其中可评估的 32 名 NSCLC 中，总体 ORR 高达 56.3%，DCR 为 90.6%。在每日 400 mg 和每日 800 mg 的剂量组中，ORR 高达 66.7%，DCR 高达 100%。



2022 年 12 月 16 日，加科思发布公告称，公司自主研发的 KRAS G12C 抑制剂 JAB-21822 获得国家药监局药品审评中心授予突破性治疗药物认定，用于治疗 KRAS G12C 突变的晚期或转移性 NSCLC 患者。



5、LY3537982



LY3537982 是礼来开发的强效 KRAS G12C 抑制剂，临床前研究显示其 >90% 的持续靶点占有率。2023 年 AACR 大会报道了 LY3537982 治疗 KRAS G12C 突变晚期实体瘤患者的 I 期研究（LOXO-RAS-20001）的初步结果。



研究的 A 部分为剂量递增研究，纳入 KRAS G12C 突变晚期实体瘤患者，分入 4 个 LY3537982 剂量组：50 mg（n = 18）、100 mg（n = 55）、150 mg（n = 37）或 200 mg（n = 13），每日两次。



研究的 B 部分为剂量扩展研究，纳入 KRAS G12C 突变晚期 NSCLC 和结直肠患者，分别接受 LY3537982 与帕博利珠单抗（NSCLC）和西妥昔单抗（结直肠）联合治疗。



结果显示，在既往未接受过 KRAS G12C 抑制剂治疗的 NSCLC 患者中，不同剂量组（LY3537982 单药）的 ORR 为 38%（n = 3/8），DCR 为 88%；对于既往接受过 KRAS G12C 抑制剂治疗的 NSCLC 患者，ORR 为 7%（n = 1/14），DCR 为 64%。LY3537982 单药安全性方面，未观察到 DLT。



LY3537982 联合帕博利珠单抗的疗效：可评估的 9 例 KRAS G12C 抑制剂初治患者的 ORR 为 78%（7/9），7 例缓解者均为 PR，其余 2 例患者 SD，DCR 为 100%；4 例 KRAS G12C 抑制剂经治患者的 ORR 为 25%（1/4），其中 1 例患者达到 PR，2 例患者报告 SD，DCR 为 75%。进行分析时，该队列中所有 8 名缓解患者的治疗仍在进行中。至缓解的中位时间为 1.4 个月。



LY3537982 联合帕博利珠单抗的安全性：中位治疗时间为 2.5 个月（范围，0.2-6 个月），各剂量组中未观察到 DLT。采用 50 mg 和 100 mg 剂量 LY3537982 联合帕博利珠单抗治疗 NSCLC，免疫相关不良反应发生率较低，包括肝脏安全性良好。



6、JDQ443



JDQ443 是由诺华研发的一种高选择性和高生物活性的 KRAS G12C 抑制剂，在 2022 年 AACR 年会上公布的 Ib/II 期 KontRASt-01(NCT04699188) 试验的剂量递增部分的初始数据中显示了早期疗效信号和可耐受的安全性。



研究结果显示在 20 名 NSCLC 患者亚组中，ORR 为 45%，对于接受 200 mg BID 的 7 例 NSCLC 患者来说，ORR 高达 57%。研究人员观察到 55% 的患者 SD，没有疾病进展的报告。对于接受 4 种不同剂量 JDQ443 治疗的 39 例患者，大多数 TRAE 为 1-2 级，无 4 级和 5 级 TRAE 发生；对于接受 JDQ443 200 mg BID 治疗的 11 例患者来说，无 3 级及以上 TRAE 发生。



2023 年 AACR 会议上诺华公布 JDQ443 将开展一项开放标签、II 期、单臂、多中心试验（KontRASt-06, NCT05445843），评估 JDQ443 单药治疗（200 mg BID, 21 天周期）作为 1L 治疗两组局部晚期或转移性 KRAS G12C 突变 NSCLC 的成人 PTS。主要终点是队列 A 中 RECIST 版本 1.1 的 ORR，关键次要终点是队列 B 的 ORR 和两个队列的缓解期。其他次要终点包括无进展生存期、总生存期、安全性、药代动力学和 PT 报告终点。



7、IBI351 (GFH925)



IBI351 (GFH925) 是信达生物研发的一款新型、具有口服活性的强效 KRAS G12C 抑制剂，通过阻断 KRAS 依赖的信号转导，抑制肿瘤细胞的增殖，并诱导细胞凋亡。临床前研究显示 IBI351 对 KRAS G12C 具有高选择性，IBI351 有效抑制下游信号通路，诱导肿瘤细胞凋亡和细胞周期停滞。



2022 年 CSCO 年会公布基于 IBI351 在国内进行的 I/II 期试验 (CTR20211933) 的研究结果。截至 2022 年 7 月 29 日，这项研究共入组 67 例已接受标准治疗失败或不耐受的晚期癌症患者，其中包括 61 例 NSCLC 患者，其中 37.7% 的患者存在脑转移。结果显示：在 55 例可评估的患者中，客观 ORR 为 50.9%，DCR 为 92.7%；21 名接受 600 mg 剂量组的患者实现了 61.9%  的 ORR 和 100%  的 DCR。



2023 年 AACR 大会报道了 IBI351 的 I 期临床研究数据更新结果。I 期剂量递增研究考察了 IBI351 在 74 例携带 KRAS G12C 突变的晚期实体瘤患者中的疗效和安全性，剂量递增过程从 250 mg 开始，递增至 900 mg，每日一次，或从 450 mg 开始，递增至 750 mg BID。相对于 6 例结直肠癌患者和 1 例胰腺癌患者，67 例 NSCLC 患者构成了研究入组的最大队列。



本次大会报告的安全性分析基于 74 例患者，而疗效分析则基于 67 例 NSCLC 患者。在 67 例 NSCLC 患者中，44.8% 的患者接受过 ≥2 线治疗，38.8% 的患者有脑转移；腺癌是最常见的组织学类型  (n = 66, 98.5%)。600 mg 组和总体组的 ORR 率相似，分别为 66.7%(95%CI，47.2%-82.7%) 和 61.2%(95%CI，48.5-72.9%)。600 mg 剂量组的确认 ORR 为 53.3%(95%CI，34.3%-71.7%)，DCR 为 96.7%(95%CI，82.8%-99.9%)。基于此 600 mg 每天两次剂量成为研究者推荐的 II 期研究剂量。本研究未达到 DOR，但 600 mg 组的 6 个月 DOR 率为 75.4%(95%CI，39.8%-91.7%)。该组的 PFS 中位随访时间为 8.1 个月，中位 PFS 为 8.2 个月（95%CI，5.5-未完成）。有 14 例 PFS 事件，6 个月 PFS 率为 58.9%(95%CI，39.0%-74.3%)，9 个月 PFS 率为 47.3%(95%CI，26.1-65.8%)。安全性分析结果显示，94.0% 的患者发生任何级别的 TRAE，不良反应主要是对肝功能有影响和贫血，其中 31.3% 的 TRAE 为 3 级或以上。



8、GFH925



GFH925 是由劲方医药自主研发的、拥有自主知识产权的高效口服新分子实体化合物，通过共价不可逆修饰 KRAS G12C 蛋白突变体半胱氨酸残基，来抑制 KRAS 蛋白活化，进而阻遏下游信号传导通路，有效诱导肿瘤细胞凋亡及细胞周期阻滞，达到抗肿瘤效果。



在 I 期临床研究中，初步数据显示，在标准治疗不耐受的 KRAS G12C 突变晚期实体瘤患者中，NSCLC 分组的 61 例患者中，ORR 为 50.9%，DCR 为 92.7%。



9、Divarasib（RG6330, GDC-6036）



Divarasib（RG6330, GDC-6036）是由罗氏开发的一种新型 KRAS G12C 抑制剂，在临床前模型中显示出对 KRAS G12C 蛋白具有有效的选择性抑制。2022 年 WCLC 和 ESMO 年会上，罗氏公布了 GDC-6036 的 I 期研究（NCT04449874）初步结果，结果显示 NSCLC 组的 ORR 达到 37%，主要不良反应为恶心、呕吐、腹泻、转氨酶升高。



10、RMC-6291



RMC-6291 是由 Revolution Medicines 开发的一种三复合物 KRASG12C（ON）抑制剂。在今年 AACR 大会上，该公司首次披露了 RMC-6291 结构、优化过程及临床前数据，其中 RMC-6291 来自天然物 Sanglifehrin A 结构。RMC-6291 通过增加反应数量、肿瘤消退深度和反应持久性，优于 KRAS G12C（OFF）抑制剂 Adagrasib，有可能克服第一代 KRAS G12C 抑制剂耐药的局限性。

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