ALK抑制剂比较0 k+ E3 r" V: p# g y
1、基本信息
. M" Y2 d; `. T7 ^; u% m8 M药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量(每天) 临床/上市9 l$ P6 @" @+ U8 M8 D. ]
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
0 x- [% }3 W. m2 t, D5 p7 UAP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床
' F2 @: J9 {) p, k# r/ hCeritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
' ]. w" J3 B, v& W9 PAlectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
7 D, x4 g( S5 b* \8 ?PF-06463922 辉瑞 苯并(b)咔唑 406 75mg*1 1/2期临床" t% U1 E, A6 m1 p8 s1 M' C
2、有效率比较
3 r# D) b4 N$ l" i. y药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力/ Z. k# z; g7 p5 q ~
Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%(N= 136)( c& J, m* F% H1 {0 e( `3 F2 T# m. U
61%(N= 190) 9.8月/ `$ p# c5 q, Q; h
11.2月 无
~8 l0 N* w( ?5 C( cAP26113 Crizotinib耐药 69%(N= 51) 10.9月 很强
/ |9 ]# c0 T \, pCeritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%(N=163) 7.4月 强) Q5 ^$ ]+ q; `% d/ V6 N
Alectinib/CH5424802 ALK阳性 G" k+ T6 s: E0 k; T
Crizotinib耐药
9 p$ d- C: m5 ]Crizotinib耐药 93.5%(N= 46)0 r0 }0 Z9 a0 z" v- O3 W
54.5%(N= 47)1 x% Q, _, ?$ r5 S& S
59.5%(N= 37) 12月6 W8 R; \3 \1 k8 U' d9 L; T ]+ g2 Z/ M
>4月
. ?9 T" m9 [: K" V% Q. T' }9 X5月 强
: a3 Y9 g* A$ M! J, w5 @PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据,注 缺数据 很强
& [* Y d% [& i4 ]# O! p6 p: P注:
0 B5 N6 b3 V8 H% T+ ~0 n2 W, Q3 V5 G. v一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922(75mg每天)后,8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/, v# l# Z9 v- Z$ C: g: g; G
! _4 s9 G. L, x
) w. ?9 a# E7 Z$ M5 r
2 e b5 Q$ \# p2 Z" H& _4 L- s/ @
n' _! A# i+ d" O
1 u8 G* B2 c- l( j
5 z3 \7 ~! y1 p1 u3、副作用比较0 ?+ l+ X2 I% T; G" W2 b: u
(1)Crizotinib/克唑替尼. H' y: ]% {$ v" _+ w& e/ J6 M
在研究A和B中,有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料,在研中断,和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心,腹泻,呕吐,水肿,和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。6 q9 l0 W7 U* G5 a9 A
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中,45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者),呼吸事件(9),和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2),缺氧(2),ARDS (1),呼吸困难(1),肺炎(1),脓胸(1),和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克,DIC, 心血管事件,和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎,呼吸困难,和肺栓塞。
4 L! X# G& [, o5 U临床试验中XALKORI曾伴有严重,危及生命,或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
1 k) K5 B6 `! P8 N2 c(2)AP261137 n- T) m( t" J- w( N5 E
一期临床中最常见的1-2级副作用是腹泻(20%)、乏力(22%)和恶心(33%),最常见的3-4级副作用是肺炎(7%),咳嗽(4%),呼吸困难(4%),缺氧(4%),胸水(4%)。
* E' b8 n; }, ]6 m0 Y" C# w; R 二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%),3级以上副作用少见,主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。1 y7 i- n$ {0 K P; p v
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状,之前在120mg组发生过,但概率更低,在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用,AP26113的剂量暂时调整到90mg每天(一周)。如果病人吃180mg每天,出现发烧,呼吸急促,缺氧,胸闷,就激素治疗并减量到90mg每天一周时间,再回到180mg每天的剂量。
$ K+ r- u1 I5 @% y+ O" g(3)Ceritinib/LDK378/色瑞替尼! l( J1 S) O, A( z- F0 q; o
用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重,危及生命,或致命性ILD/肺炎。在研究1中,255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎,和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。7 ~; L$ d( b [7 O" U0 A
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应,导致剂量减低或中断为:ALT增加(29%),恶心(20%),AST增加(16%),腹泻(16%),和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐,肺炎,ILD/肺炎,呼吸困难,脱水,高血糖,和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应,包括:肺炎(4例患者),呼吸衰竭,ILD/肺炎,气胸,胃出血,一般身体健康状况恶化,肺结核,心包填塞,和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎,ILD/肺炎,和食欲减退。, r& n* b# A2 C4 c6 o( u
用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%;包括 感觉异常,肌肉无力,步态障碍,周围神经病变,感觉迟钝,周围感觉神经病变,感觉障碍,神经痛,周围运动神经病变,肌张力低下,或多发性神经病变),视力障碍(9%;包括视力受损,视力模糊,闪光幻觉,适应性障碍[accommodation disorder],老花眼,或视力下降),QT间期延长(4%),和心动过缓(3%)。
# q8 M) x3 l, K9 A1 t8 A! h1 m(4)Alectinib/CH5424802! u. Z/ u; R! F$ a! v
致命性间质性肺炎(ILD):1.7%,血中胆红素增加(36.2%),味觉异常、皮疹(34.5%), 血肌酐增加(31.0%),AST增加(32.8%),中性粒细胞减少(25.9%),白细胞减少(20.7%),消化道穿孔(频次未明),其它常见副作用(20%以上):便秘、光过敏;(10-20%):恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶(ALP)增加;(小于10%):头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
* q, e* F8 W: s2 y/ L(5)PF-06463922
b$ I6 f: l2 n; x0 Y# r! N$ k 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
9 }( F5 c+ L2 @5 E2 [4、ALK耐药情况
7 K/ C" b9 \2 P! Q/ s0 s) b+ a$ K) c0 C! f) h6 t$ v4 n
# Z7 f1 i* t5 f. f v6 |0 Q! h" D2 [* H- x9 t
' j9 b& x d, |6 _8 V$ n
0 o9 h" A2 p/ H `7 k5 B; Q$ o4 W6 }# b1 s' g+ h0 q
$ l; S* V4 C+ g N$ {
5 U$ J9 l1 ^/ ^) d6 \0 y
5、靶点比较
% d# m+ {9 Z" A, T9 E- ?
2 F/ w& R0 H' v% UALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
4 w7 c: A( }/ _5 X' ?8 n, O, BL1196M(最常见) × √ √ √ √5 I+ V2 B. G! p! ?& |
G1269A(较常见) × √ √ √ √' Z) d, d5 j5 k4 V! j
S1206Y × √ √ √ √" f; @* o3 n U! T4 C( ?
G1202R × √ × × √/ k' q7 {. B) N- i' X* o' I
1151Tins × × × √ √
/ J; c! q& ]) ~2 FL1152R × √ × √ √$ E) o% }1 M/ D6 A$ V/ b# @
C1156Y × √ √ √ √
; m# o9 [3 I& {: k4 w# C& U/ JF1174L √ √ √ √ √7 S5 p# s3 c! G$ F. }
I1171T × √ √ × 缺数据) g$ |- [! Y4 s. Z# z4 J
V1180L × √ √ × 缺数据+ \& ` k# L7 ]( C6 a; v. x
ROS1耐药 a6 a; R: {: D, I- c- n4 t
G2032R × × × √ √
- \! I$ l! g1 s& ^0 J5 r N& F! X l( P2 V/ Y% T
' q Q2 w- l' @3 Y3 s6、使用顺序(仅供参考)2 |0 ]+ h7 ^. {2 ?3 v5 z
ALK阳性初治病人,无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib,脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib,耐药后可以用培美曲赛(联合铂类或者联合阿瓦斯汀)化疗,或者选用AP26113或者Ceritinib,最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
7 V& u! G- |& {) ]! m( m/ m 已经有少量数据显示:AP26113(体外数据)和Ceritinib(人体临床数据)可以对付Alectinib耐药;AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人,脑部转移缩小,肺部稳定。
$ @9 ^* B- M r5 e0 I: `' l4 o ROS1阳性病人,Crizotinib耐药后,可使用Alectinib或PF-06463922。
# I5 n$ G$ E [, b7、小结
* J6 n" _4 E( j 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注( u7 R% H$ r: W0 `3 L0 g+ @9 ^5 _- M
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** -
4 V" c/ O& v* ]AP26113 **** **** ** ****
5 b) [% B7 ?- r$ ~) I, CCeritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** ' x+ G7 @7 _& W0 m; E$ a8 x. `
Alectinib/CH5424802 **** *** **** ***
2 g) T1 i2 [! \4 DPF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证
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