ALK抑制剂比较8 |# a- ^+ K0 d
1、基本信息
8 i5 Q) W/ X$ I' j8 T- P6 G药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市
! N2 @( V9 g) |Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
" F" a5 U2 {5 d, I' UAP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床8 K( C6 B" i5 _+ j7 @
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
1 C. K6 i, G8 y: y" Z$ X" ]Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
) ?5 G, s- I2 x) K. D5 I u( oPF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
6 }. y2 D, n2 t0 N2 ^2、有效率比较. b& h! O' H( ]- q4 L
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
5 ?8 l! ~! o4 F4 ~5 E! N% NCrizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）
8 U; |1 A7 x; a4 W3 s m61%（N= 190） 9.8月
$ T; m5 v6 p# @$ h, ^11.2月 无
: Y+ Q3 m9 R1 H8 V ?AP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强
# P$ y2 W1 B7 O6 H) P: A: OCeritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强! y' ?; a8 p( K$ g
Alectinib/CH5424802 ALK阳性
' }+ P1 _3 I) b. n* ], z: uCrizotinib耐药* E( u! L9 h; D/ M6 Z9 P) u/ i3 ?
Crizotinib耐药 93.5%（N= 46）" v6 d0 \; q0 Q' ~1 V& j& R" f! |0 ]
54.5%（N= 47）% S" L% i1 ~$ a: T. d. X
59.5%（N= 37） 12月3 M% N# K; j- _+ Y9 H7 s8 M
>4月
8 `$ }, R7 N) e% ~: E& h+ s5月 强
3 o# {, |7 p- g' {PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强
) }3 b! c( p5 f注：, N& W J ~0 Y, J) F O
一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/+ }# W j" t& }( `; {
/ a0 P& O1 y1 s ~ M% X
1 C0 Y$ A/ ?6 O2 k) I- `
1 r5 ]& L/ C# \
( u" I( N9 e4 J1 X! X
E. {- d0 F7 T% z: \: b; ^7 c
+ n1 }( W' ^; y2 F4 T4 ~
* x+ ~9 k: N Q* `4 y: L
3、副作用比较
4 s; x2 `0 Q, K F2 }# ^# j（1）Crizotinib/克唑替尼
; m1 o% u7 h; c `) p9 A. {在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。
( b9 J3 w2 m" V3 K7 m# b! r 在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。
8 _$ Z$ G0 }- s; P临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
, F% K0 X- W" U) K& y（2）AP26113
# J, p: x/ ~0 o1 N% C* m 一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。
' L Z# X* Q$ z7 ]8 t) U 二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。
3 D& g2 Z/ y- Q J! M+ @26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。
( T" B1 h& U0 k1 T（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼
/ F# [/ q. O) F/ U0 w6 J- n; p" m 用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。
4 n) z' ^/ e( f3 v' } 在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。
* t# S6 S H. v% X4 H) q2 d 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。
2 _, M4 L5 ?: J/ R) A* v% i（4）Alectinib/CH5424802( H9 S. `( E7 W. v- Z, G" @
致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。, ]4 M! G2 R( v4 W8 V, [% S/ ]
（5）PF-06463922
& B3 Z9 m8 M3 c 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
( l/ v" X6 Q4 m* S. d0 H4、ALK耐药情况
4 Q5 J) E5 ?& |5 J4 @6 _0 V7 W7 c
" ?" l- r9 I; h/ u5 Y% t! G& Y6 c
6 C. z' c3 j# W+ m1 G* s+ j( m8 z2 M
3 s/ l. Q7 T7 m. U
2 ^8 Y# O5 J! J# c9 \6 d% f
: h3 {' V5 C( P# p8 Q$ z% G2 n; p1 ]# h, \$ Y
; C3 G$ t. ~) v- `4 {- O- A
5、靶点比较
: G* ^: w5 A- u. `. N 9 c7 c7 e; c9 b+ P! [: b
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922' `& c2 X; M( Z7 I
L1196M（最常见） × √ √ √ √
2 t; ^7 p% i5 _3 U6 O( F! `% }G1269A（较常见） × √ √ √ √2 V4 e( ?0 V) e' d# y+ B0 V) ^
S1206Y × √ √ √ √/ k; m3 e5 j/ ^* p/ {
G1202R × √ × × √
0 ~/ B5 C& Q4 P2 L; e! Z# o1151Tins × × × √ √. D9 r' e8 {0 H/ f$ y
L1152R × √ × √ √2 s5 Y) R1 o5 R/ u% T
C1156Y × √ √ √ √! M0 `% Q- v9 n3 Z
F1174L √ √ √ √ √
( i! |, z' A6 b& Q" gI1171T × √ √ × 缺数据0 `+ W O/ W6 F% J( D2 r
V1180L × √ √ × 缺数据5 R4 u1 d2 P. b( n( y
ROS1耐药 / g6 g/ K# w8 T9 `+ R$ j% }3 c5 ^# ^
G2032R × × × √ √1 b) b0 z8 ^' r5 x* o: B& T5 N: I
U# Q9 h% _$ k
! T S/ y) I& Y
6、使用顺序（仅供参考）
, s% |" d7 e1 e. P2 w3 M5 B9 W ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。! t3 ?! G( E9 z G: p4 j
已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。" H* t4 |* M1 t( L) c3 f
ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。
5 C3 B) f' Y% S8 F R; h0 B+ ]7、小结) j* [8 c% ]& b3 n% f$ @
药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注2 w6 x1 c+ @+ s3 N% ?) Q
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** -
) X- I/ \0 C0 S2 \$ o- LAP26113 **** **** ** ****
7 A6 h, B! h* FCeritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** + k5 E& e; c* [( B
Alectinib/CH5424802 **** *** **** ***
& D4 g5 e( r+ J6 lPF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证+ N* u) F4 `0 X8 e2 r( ]0 P# M
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显身卡
