ALK抑制剂比较
) ^* Y6 ]9 `% p/ G4 d4 h+ Y. @" @" [0 _1、基本信息 r) U5 G0 P+ ^5 Z* q9 l
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量(每天) 临床/上市2 P! ]& t( \; Z+ P
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市% ?) z4 X; d/ U0 Q9 e) ]$ q6 p: S6 o3 v
AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床0 t' m7 w6 R* {- X
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
5 K+ n& a# U2 {3 m0 x% oAlectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
$ p$ G) J* w# ]PF-06463922 辉瑞 苯并(b)咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
1 C- b; x @& A) H4 S S" u2、有效率比较( Q- C+ o' R, {8 I- j
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力8 Z7 P |5 c: @/ x* u
Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%(N= 136)) ?* r; [; J$ O6 E
61%(N= 190) 9.8月
& O; P) Q" k, N11.2月 无0 j( U. ?$ b% S t" H0 Z$ \) J( U. G
AP26113 Crizotinib耐药 69%(N= 51) 10.9月 很强! l u& @" j3 R* M. u. V1 p
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%(N=163) 7.4月 强. R/ A- `8 ?1 I7 T \2 J5 H
Alectinib/CH5424802 ALK阳性9 Q" Y" h& M/ B; \/ k9 Y
Crizotinib耐药/ M" O- _3 ]) n8 g* ?* u
Crizotinib耐药 93.5%(N= 46)
' b- n( s( k* U* _6 Q54.5%(N= 47)/ T: g( I6 I/ K' d5 Q' F4 f' @
59.5%(N= 37) 12月6 z# g4 R# j4 S# B$ d
>4月
8 S$ ^1 U6 ^. A9 e2 K* C% j" Y5月 强9 _$ r% j7 J9 o6 J( r
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据,注 缺数据 很强- r$ `& M: o X" Q1 x
注:
$ m5 O: }' p5 y5 z9 ^2 J# |7 m# O0 i* c一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922(75mg每天)后,8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/
3 w1 W) m& s3 |4 ]& Y& Z4 z
' y' q6 x8 [. B# x% [$ `4 s- D- M7 U c3 }( }
% q; Z2 Z, B/ r1 F" y/ Z. j% l( E, |/ l+ Y) m6 R3 p) e* ?
0 x7 J0 x |1 m. [1 a
1 l( c+ M* u6 W4 Q) v
# P2 N: [$ ~+ F8 N! S( I" b3、副作用比较
1 L' a* ?1 E5 A* _(1)Crizotinib/克唑替尼
% E! l3 E3 `+ ~在研究A和B中,有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料,在研中断,和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心,腹泻,呕吐,水肿,和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。" v- i' ]" y0 V: |) n) \
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中,45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者),呼吸事件(9),和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2),缺氧(2),ARDS (1),呼吸困难(1),肺炎(1),脓胸(1),和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克,DIC, 心血管事件,和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎,呼吸困难,和肺栓塞。& s( |) y- m# e6 s8 L
临床试验中XALKORI曾伴有严重,危及生命,或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。 z& J8 X5 V/ ]! c8 F8 T) T3 q
(2)AP26113
0 {3 \" h6 t9 j5 N 一期临床中最常见的1-2级副作用是腹泻(20%)、乏力(22%)和恶心(33%),最常见的3-4级副作用是肺炎(7%),咳嗽(4%),呼吸困难(4%),缺氧(4%),胸水(4%)。6 X% j& L! C5 {9 Z& ]
二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%),3级以上副作用少见,主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。, Q2 _+ J8 m; u1 h- S3 e4 T
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状,之前在120mg组发生过,但概率更低,在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用,AP26113的剂量暂时调整到90mg每天(一周)。如果病人吃180mg每天,出现发烧,呼吸急促,缺氧,胸闷,就激素治疗并减量到90mg每天一周时间,再回到180mg每天的剂量。" d1 n; h6 Q+ z3 d
(3)Ceritinib/LDK378/色瑞替尼2 t+ D- p3 d6 r4 x
用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重,危及生命,或致命性ILD/肺炎。在研究1中,255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎,和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。9 K1 a6 A% N0 d$ z7 U
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应,导致剂量减低或中断为:ALT增加(29%),恶心(20%),AST增加(16%),腹泻(16%),和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐,肺炎,ILD/肺炎,呼吸困难,脱水,高血糖,和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应,包括:肺炎(4例患者),呼吸衰竭,ILD/肺炎,气胸,胃出血,一般身体健康状况恶化,肺结核,心包填塞,和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎,ILD/肺炎,和食欲减退。' n. Z8 V2 i) o' h0 }
用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%;包括 感觉异常,肌肉无力,步态障碍,周围神经病变,感觉迟钝,周围感觉神经病变,感觉障碍,神经痛,周围运动神经病变,肌张力低下,或多发性神经病变),视力障碍(9%;包括视力受损,视力模糊,闪光幻觉,适应性障碍[accommodation disorder],老花眼,或视力下降),QT间期延长(4%),和心动过缓(3%)。
7 c7 ^$ h3 I \7 S: I(4)Alectinib/CH5424802
- k. h3 [7 T$ j N6 `! u. ] 致命性间质性肺炎(ILD):1.7%,血中胆红素增加(36.2%),味觉异常、皮疹(34.5%), 血肌酐增加(31.0%),AST增加(32.8%),中性粒细胞减少(25.9%),白细胞减少(20.7%),消化道穿孔(频次未明),其它常见副作用(20%以上):便秘、光过敏;(10-20%):恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶(ALP)增加;(小于10%):头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。& L. J5 [, A% g9 i2 o
(5)PF-06463922
" [1 \( @. q* V8 v7 w% W: m 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
! e" m% f( I) a$ ~; e5 q4、ALK耐药情况
8 `$ X5 r: E$ h% q7 `" o
_2 s! E) g& ^9 C+ f
' U# v! K: w1 Y1 a! ?) B& |6 X
; L! K' ]0 c" X' Y1 }$ K4 ]7 T4 m5 D: {" b+ D
) `+ `# _5 a9 s5 K
& K4 C, i4 A8 Q1 T1 L5 q
; X' N4 [; N7 v7 a$ c1 a
/ q% _; t' F5 x1 t) J6 v" j
5、靶点比较) i* J5 g1 j# E, ~
# _* Z' d3 K& `) _
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
% W4 [" I' z2 X3 W8 C% f# qL1196M(最常见) × √ √ √ √
2 f4 r+ Q$ @3 o( g) t6 g/ _G1269A(较常见) × √ √ √ √4 j1 z8 i0 f" w, U6 c5 b9 [
S1206Y × √ √ √ √* F5 Q \7 W" D' \
G1202R × √ × × √% g1 B8 H& ~4 Q* [5 w7 t
1151Tins × × × √ √! n% W4 t* ~0 G7 V2 S) g: p" s
L1152R × √ × √ √
) d6 Y: n: O2 P0 x% @. eC1156Y × √ √ √ √' ?8 _) X0 m4 T5 h
F1174L √ √ √ √ √/ b; O0 r: A7 Z2 b4 c: g4 ~
I1171T × √ √ × 缺数据+ O2 \6 M7 y9 j1 L5 L0 {
V1180L × √ √ × 缺数据/ Q s" N9 q3 i% b: E0 O: r% e
ROS1耐药 0 C3 i6 C: ~* e d ?, } N# _- B
G2032R × × × √ √
. [1 ?0 w P) O9 G, H7 l5 n) f" c
7 ^) D7 R: q$ N6、使用顺序(仅供参考)8 _2 H' L p/ K& p& U
ALK阳性初治病人,无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib,脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib,耐药后可以用培美曲赛(联合铂类或者联合阿瓦斯汀)化疗,或者选用AP26113或者Ceritinib,最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
; R" Z2 I* `* _9 E/ j 已经有少量数据显示:AP26113(体外数据)和Ceritinib(人体临床数据)可以对付Alectinib耐药;AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人,脑部转移缩小,肺部稳定。
, i2 J6 X& c, R. ~ ROS1阳性病人,Crizotinib耐药后,可使用Alectinib或PF-06463922。
& L- I% y- W) }7、小结4 L$ T' f: y; d' n7 d% D1 N8 p( r
药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注
0 ^, b" }3 A: G3 @# S9 NCrizotinib/克唑替尼 *** - *** -
1 V- ~$ H8 E5 U+ d2 q& ?" TAP26113 **** **** ** **** $ _# I8 ]/ \ Y" t4 j' U$ Y
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** g* f, I9 m1 U) N
Alectinib/CH5424802 **** *** **** *** & |" O- S- S. c, q, w- W, L. ^! E
PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证
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