妇科肿瘤：卵巢癌的靶向药物和PD-1免疫药物

随着肿瘤基础研究的深入，肿瘤治疗进入了“靶向与控制”时代，一些高效、低毒的分子靶向药物已经获准用于临床。分子靶向治疗主要是针对肿瘤细胞生长中起关键作用的信号传导通路进行特异性地阻断，从而达到治疗肿瘤的目的，其发挥抗肿瘤活性的同时，减少对正常细胞的不良反应。

对于妇科肿瘤，既往多采用手术、化疗和放疗为主的综合治疗，部分患者可以获得较好的治疗结局。但对一些相对晚期或复发、特别是对化疗敏感度低的患者，分子靶向药物能为她们提供新的选择。尤其是对于妇科肿瘤的靶向药物，PD-1免疫治疗药物等，已经有了越来越多的选择药物。
图一

卵巢癌
卵巢癌（Ovarian cancer ，OC）是女性第五大恶性肿瘤，死亡率占妇科恶性肿瘤的第二位。早期OC经过治疗其五年生存率超过70%，而初诊时已经晚期的OC五年生存率却不到30%。
对晚期卵巢癌患者，目前新的靶向治疗包括：抗血管生成药物、聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂和PD-1免疫抗体。

一般是多采用细胞毒药物与靶向药物联合应用的治疗方式，旨在通过减少细胞毒药物的剂量、缩短给药间隔达到提高疗效的目的。

抗血管生成药物治疗
新血管生成是指从原有的毛细血管或毛细血管后静脉发展而生成的新的血管。通常，促血管生成信号和抑血管生成信号通路保持着平衡，血管生成仅当在需要修复时血管生成才会启动。该途径取决于血管内皮生长因子受体（VEGFRs），并由三种VEGFR（VEGFR1，2，3）介导其配体效应。这些配体包括生长因子家族、血管内皮生长因子A到E等，能够诱导内皮细胞的增殖和迁移。而内皮细胞，指的是参与新血管生成的初级细胞。

原则上讲，一旦肿瘤直径超过1毫米，仅通过扩散不能从周围组织中得到充足的营养物质或氧气，必须通过刺激新血管生成来支持肿瘤进一步的生长。低氧与遗传变异启动血管生成，并产生血管生成因子，从而激活血管生成信号通路，如血管内皮生长因子（VEGF）通路。新生血管有助于肿瘤生长，并为肿瘤扩散提供可能的途径。VEGF通路可在多个水平被阻断。

靶向治疗与化疗不同，药物不直接引起细胞杀伤，而是延长肿瘤细胞的进展时间。因此，在一般情况下，尽管客观性治疗反应比较低，但患者无进展生存期和总生存期可以得到延长。同时，靶向治疗药物还可以用作维持治疗。

贝伐珠单抗是靶向作用于VEGF-A的一种单克隆抗体。2004年，美国FDA批准贝伐珠单抗联合标准化疗作为转移性结直肠癌的一线治疗。随后进行了多种针对妇科癌症的试验。

图二
整体上看在延长总生存期上并没有进展，但是对无进展生存期（PFS）都有很好效果。

于是2014年美国FDA批准贝伐珠单抗联合化疗治疗复发性、铂类耐药的卵巢癌患者。目前多个试验进行有关优化贝伐珠单抗使用的研究，包括最佳持续时间、与大剂量密集化疗的最优组合、用腹腔化疗，或者事先用新辅助化疗等。
其它已被研究的试剂有帕唑帕尼和西地尼布。帕唑帕尼的II期开放性研究（800mg/d, po）在36名复发性卵巢癌和CA125升高的女性中进行，这些女性的CA125对铂类药物为基础的化疗方案有反应。研究发现，11名（31％）女性有CA125反应，在6个月时无进展生存期为17％。在47名复发性卵巢癌妇女中，每天给予西地尼布的II期研究发现，无进展中位生存期为5.2个月。

然而，抗血管生成药物治疗面临着一系列的诸多障碍，从而限制了其该药的使用潜能。

聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂
PARP抑制剂可以抑制肿瘤细胞DNA损伤修复，促使细胞凋亡。正常细胞拥有多种修复DNA损伤的信号通路，一般不受PARP抑制剂影响，但肿瘤细胞会发生一些突变（如BRCA突变），使得其同源重组修复途径受损，对PARP抑制尤其敏感。PARP抑制剂可促使靶肿瘤细胞死亡，而保留正常细胞。

奥拉帕尼是口服有效的小分子PARP抑制剂。最近的一项国际多中心、随机双盲的II期临床试验研究显示，在BRCA基因突变铂敏感复发的高级别浆液性卵巢癌患者中，奥拉帕尼维持治疗显著延长了无进展生存期。基于SOLO的Ⅲ期临床试验，美国食品药物管理局和欧洲药品管理局已经批准PARP抑制剂奥拉帕尼，作为维持治疗以防止铂类药物敏感的卵巢癌复发。另外两个Ⅲ期临床试验正在进行中：SOLO2试验是与安慰剂相比，评估奥拉帕尼的维持治疗；SOLO3试验是与标准化疗相比，评估奥拉帕尼的疾病复发。

免疫治疗pd-1抗体
用PD-1疗法（nivolumab 纳武单抗）对复发的铂耐药卵巢癌患者进行免疫治疗可引起20％-33％的剂量依赖性反应，可单独或联合抗CTLA-4抗体治疗。
图三

其他研究涉及mTOR抑制剂用于卵巢透明细胞癌，和MEK抑制剂用于低级别浆液性癌。

目前贝伐珠单抗（安维汀）已经在国内上市，但是更有效果的奥拉帕尼和PD-1免疫治疗药物（纳武单抗和派姆单抗）还未批准。对于药物有的需求可与泰和国际中国转诊办公室联系，将为您提供专业且严谨的服务。40000-77672