本帖最后由 老马 于 2013-9-29 09:42 编辑
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心脏标志物的分类及临床应用咨询2 {/ F% P( ]4 b5 m H: ~8 ]5 c6 W8 G
一、概述8 G: H5 C$ w5 @) ]
(一)常见的心血管系统疾病
1 @% F2 J. H. b+ ^ 1.冠心病+ p, Y; {& t2 h; ?4 Q. D3 S I7 o
 心绞痛:冠状动脉绝对或相对供血不足,心肌急剧而短暂的缺血(氧)所致的临床综合征.4 }' m% W" E( ^+ ?6 B
 心肌梗死(myocardial infarction, MI):是某支冠状动脉闭塞,血液供应中断,其供血区域心肌因持久性缺血而发生的局部坏死
' P4 N+ [& V: X" M# k 急性冠状动脉综合症(acute coronary syndrome,ACS) :各种原因所致的冠状动脉狭窄、阻塞引起的心肌缺血以至梗死。
! f6 T5 ]$ w0 }0 L7 ^- P0 q 原因包括:动脉粥样斑块脱落、血小板聚集、血栓形成、心肌缺血、心肌坏死等。: t$ g% ^! E) A1 c% x) z6 O8 O
 可导致严重并发症甚至心律失常、猝死,具有高度的危险性,因此必须从非损伤性胸痛急诊患者中识别出ACS患者。
+ S( s N K7 _2 v q 2.心肌疾病
& p* P& J1 ]7 Z 心肌炎:轻重差别大,无金标准,临床不易确诊
" D0 p+ q5 K9 J U 心肌病:心肌的扩张,纤维化等
$ r$ m9 B! J; S/ C$ B 3.心力衰竭: F" i% ~( q! l H5 x. Y) [
 急性左心衰:肺水肿+ G+ B( |5 I: ]" K9 U
 慢性充血性心力衰竭7 |: t+ ]0 u5 \4 _; n6 X, j
(二)心脏标志物的种类
* g/ K! ~) X1 T. ^ 反应心肌组织损伤的标志物
) \: p6 z& z* h7 i+ u 了解心脏功能的标志物, ~$ i7 H V5 k. k
 心血管炎症疾病的标志物, [; l1 n" \* v# K( m3 }6 X0 y5 r
9 |& ^! P+ i5 d$ ?( z4 s2 }二、心脏标志物及临床应用
/ |: F8 \* [0 i: z (一)反应心肌组织损伤的标志物% n( ^, H& J3 F" Q) G
1、基本概念
4 y5 O) F- H6 K 理想标志物的共同特点(针对所有的标志物)
' J8 ~! C% [: z/ j" j- ? Found only in tissue of interest
9 F: H: x9 B; S: i1 d: S `" h High gradient allows early detection
& M7 I& X* p( B7 F6 m- m, s7 I0 G/ d; l Detection of marker allows intervention that prevents or minimizes effects of disease
# @ a9 C+ P3 H' c# S2 F 心肌组织损伤标志物的定义1 W2 V: E' `" x9 L# L0 w
心肌标志物(myocardial marker):指具有心肌特异性,当心肌组织损伤时,可大量释放至循环血液中,通过检测其血浓度变化,可诊断心肌损伤的物质。
( A |/ k7 C4 i8 M, u9 _% y AMI发生后60min内得到治疗,死亡率约1%;若6h后才得到治疗,死亡率约为10%~12%,因此对心肌损伤标志物的最大的要求就是早。
& ]. P/ j( X% {; N2、心肌损伤标志物的临床应用
8 ~8 I- X$ k: p3 A2 F9 \Ⅰ、传统心肌酶谱的评价
& [' U& A( V6 n' f AST(门冬氨酸转移酶):2 l3 R, e0 @& k* b- S; Y0 V
 特异性差:广泛存在于各种器官组织的胞浆和线粒体中,其中肝脏、骨骼肌、肾脏、心肌内含量丰富,红细胞中也含量丰富。AST诊断AMI的特异性仅53%。. i5 H. l. a5 K
 出现时间迟:AST分子较大, AMI发生6~12 h后血清AST 水平才出现升高,24 h左右才达峰值。结论:现在建议不再使用AST作为心肌损伤标志。
& R" G* [8 B2 ` ` LDH(乳酸脱氢酶):6 z4 w2 f8 {! n/ q) ?' y7 F
 按含量依次为肝、心、肾、骨骼肌、红细胞等。
: n: R7 v. D( E- ?* O LDH及LDG1作为心肌标志存在以下不足:+ ^6 ], Q; k e3 Z5 t+ ?. ` T. B
 ①血中升高出现时间较迟,LDH1同工酶谱检测周期较长。不能满足AMI早期诊断需要。
? G. V) ]8 O! { ②特异性低。LHD广泛分布,即便其具有相对心肌特异性的同工酶LDH1,在其他多种组织也有分布;任何原因所致溶血均可引起LDH、LDH1升高。血清LD活性升高诊断AMI的特异性仅53%,LDH1/ LDH2比值反转特异性亦仅85%~90%。* A0 `1 G- M( J0 ^( z* T/ E8 c3 k
 LDH及LDH1作为心肌标志存在以下不足:3 @3 R2 A: S& H( k1 ]
 ③血中升高持续时间长,并且溶栓时多伴有溶血,不能用作再灌注标志。) q$ l0 N X3 [+ p+ r
 结论:现已不提倡以LDH及其同工酶作为心肌损伤标志。
9 S; \9 c; E( Y' p
. V: q$ u9 ?" e- F' hⅠ、传统心肌酶谱的评价- w9 [7 B# K c- a) k
 CK及CKMB(肌酸激酶及同工酶MB)3 |4 q# M; q3 l. u4 L& J+ q
CK:心肌含量丰富,心肌缺血或损伤时,可大量外漏至血中,心肌中CK-MB比例可有2~3倍增加。# Z3 {" L/ a" q5 f) x$ E
AMI后3~8h血清CK可高于参考范围上限,约10~24h达峰值。CK半寿期约10~12h,若无再梗死或其他损伤,2~3天恢复至正常水平。
$ p- e q6 ?- t2 M; hCK-MB具有与CK相似的动态变化过程,因在心肌中相对含量最高,AMI时其在总CK中比值显著升高。
/ @0 v0 L, c- `2 P" _在诊断AMI上,CK及CK-MB广泛应用,诊断性能优于AST和LD及其同工酶测定。为避免漏诊现推荐入院时、3、6、9h各测定一次。AMI发生后6~12h,CK-MB的敏感性可达92%~96%。 + Y' C) v9 m5 E# J/ M4 q
在没有其他更好的标志物的情况下,传统心肌酶谱中的CK及CKMB仍被推荐使用。$ X! i! O. X$ U) b4 e# n
 CK及CK-MB作为心肌损伤标志,仍有下列不足:
/ q! V% k; d, L8 X' a ①不能满足早期诊断要求;AMI患者入院后6h内,总CK活性仅能达到58%的敏感性和62%的特异性,以CK-MB活性或质量为指标,虽有所提高,仍不令人满意。5 z, `0 r$ |1 k* s8 O
 ②特异性不高。AMI患者入院后13~18h内(峰值期),即便以CK-MB质量为指标,诊断AMI虽可达到97%的敏感性,但特异性仅90%。' T6 v! O) {7 G
 ③不能满意的反映微小心肌损伤,诊断心肌炎的敏感性和特异性均不高。对于进行性恶化的ACS患者,不能检测到CK及CK-MB水平升高,影响对AMI及发生心性骤死的预测和早期干预。
# r0 N1 ]# M6 q1 e& OⅡ、肌红蛋白
! t$ W: @; a4 c* i" t4 F肌红蛋白(myoglobin, Mb)为存在于横纹肌(骨骼肌和心肌)胞浆中的一种氧转运蛋白,约占横纹肌细胞中蛋白的2%,分子量仅17 kD。! r% i8 P6 b0 ?- q
在AMI发生1h后,血中Mb水平即可高于参考范围上限;4~12 h达峰值,可达参考范围上限的8倍以上。因其分子量小,可迅速从肾小球滤过排泄,如无再梗死发生约24~36 h内即降至正常。 ) @. Q* }" s' C8 Z5 D
Mb作为心肌损伤标志的主要缺点是:
/ _6 O! R. d( e2 G# x/ a①特异性易受干扰。因其没有器官组织特异性,骨骼肌中同样存在Mb,任何原因所致的骨骼肌损伤,甚至剧烈运动、肌肉注射,均可致血清Mb升高。文献报告Mb诊断AMI的特异性为60%~95%不等。
5 Z+ J# L! A! k" g②诊断窗口期短。因其达峰值后迅速下降,AMI发生16h后测定Mb,易致假阴性。
. N+ |2 N* n4 v' V2 MⅢ、肌钙蛋白T和I亚单位, q1 D6 \; F- k# D; M% o
 CTn由3种亚单位蛋白组成,分别为:: X& f6 r; r* R, F( s, X
 Ca2+结合亚单位C(calcium-binding component, cTnC)。" E& B+ ^. a; l5 j% Q; e
 抑制亚单位I(inhibitory component, cTnI) 。
8 U( y. I: J( L8 I 与细肌丝原肌球蛋白联结的亚单位T (tropomysin-binding component, cTnT) 。
* C( |7 N7 {- u* ]# a# X5 j4 ] cTnI、cTnT的优点:+ x0 C& R/ W3 \$ o" x& ~3 M4 t# w
 1、由于cTnI、cTnT的高度心肌特异性,二者为目前公认的AMI最佳确诊性标志。4 \9 T/ F1 n: c# a4 r
 2、根据冲洗峰的有无,可判断溶栓疗法成功否。
5 C; a5 [. ~- n. ^) b3 {3 x 3、二者血中浓度与心肌梗死的范围及预后存在良好的相关性,可协助判断预后。9 q* Y1 P, Y3 [7 R; H w
 4、二者的诊断窗口期长,cTnT约7天,cTnI长达10天以上,故有利于诊断未及时就诊的AMI。
0 o: x- n# l& a, b. y0 B E cTnI、cTnT的缺点:
d3 E! z% V7 q$ s2 G$ }6 y 1、不宜于作早期诊断。但由于前述血中浓度动态变化的特点,在AMI发生后6h内其敏感性远低于Mb,也不及CK-MB,6h后其敏感性达80%以上,24h左右可达到99%。( Y- \' A( A4 F
 2、由于其血中升高持续时间长,不易发现间隔较短的再梗死。
! ^. e2 d! }) X) `( RⅣ、研究中的新标志物* w, X! Q( [: z. M* _5 K
——脂肪酸结合蛋白 (FABP ,fatty acid binding protein) 7 G, ?' x+ p0 L3 ]4 a6 k+ M
FABP是至少6种功能相同的小分子(14~15 kD)蛋白家族。 2 g, p; m. s2 n8 ?$ J1 B
FABP为敏感的早期心肌损伤标志。在AMI发生后l~3h,敏感性(91%)略优于Mb。ROC曲线进行的诊断性能评价表明,FABP优于Mb和CK-MB,但不及cTnI。
$ g/ h0 J( l0 i, Y5 H' s6 \为提髙诊断特异性,可同时测定Mb和FABP,计算Mb/ FABP比值。由于心肌中FABP含量远比骨骼肌丰富,若来源于心肌,比值趋近于4.5(<10),而来源于骨骼肌则比值远远髙于10,趋近于47。: U- R' N0 B0 u% y- p
——糖原磷酸化酶同工酶BB (glycogen phosphorylase BB, GPBB)
/ O: d& L6 t5 N8 D$ T$ K& e 糖原磷酸化酶(GP)为糖原分解限速酶,催化糖原分解的第一步反应,生成1-磷酸-葡萄糖。人GP是相同亚基组成的二聚体,包括BB、LL和MM三种同工酶。GPBB主要存在于脑和心肌。GPBB因分子量大(188kD),脑组织逸出的不能透过血脑屏障,血GPBB主要来自心肌。6 o `: g- q9 H; b0 v& q
生理条件下,GPBB在心肌细胞内主要以GPBB-糖原复合物形式结合。心肌细胞缺血(氧)状况下糖原分解活跃,结合的GPBB变为游离型,扩散进入胞浆,一旦细胞膜因缺氧导致通透性增加即大量逸出。因此分子量较大的GPBB在心肌损伤早期即可升高。; z( C) y3 }4 z7 l$ B6 ^$ Z- ?& D
临床研究证实,AMI发作0.5h后,即可能检测到血浆有诊断价值的GPBB升高,约6~8h达峰值,24~48h恢复正常。尤其是AMI发作后2~3h内,GPBB的敏感性略高于Mb。$ d, z& }4 X8 [# p
Ⅳ、研究中的其它新标志物5 P2 H% v0 f9 I, e9 e- \
 缺血修饰行白蛋白(ischemia modified albumin, IMA):是心肌缺血的较好标志物,检出ACS的灵敏度高,但临床特异性还需要进一步证实。( U/ O& z# K- i5 R& w4 b
 髓过氧化物酶(myeloperoxidase)、CD40配体、妊娠相关血浆蛋白A等在评价心肌缺血和ACS危险性分类方面有一定价值,但特异性仍需证实。9 B+ D; c2 `1 D1 s
2、心肌损伤标志物的临床应用! d3 c+ k0 b6 Z
 Ⅴ、一些临床应用原则——基本原则
' R+ s$ a; |7 V+ u ①原心肌损伤酶谱中的AST、LD及其同工酶和β-羟丁酸脱氢酶因灵敏度和特异性较差,不再应用或逐步停用。/ r; ]9 E3 Z) v' T! x
 ②将心肌损伤标志物分为早期损伤标志(Mb、FABP、GPBB)和确诊性标志(cTnT或cTnI),选择性应用。
; {# S1 b0 \! ] Ⅴ、一些临床应用原则——急性心肌梗死
" e7 r. }+ @6 F# b" e ①按现行AMI诊断标准,存在典型的梗死性心绞痛和心电图改变者,不要等待心肌损伤标志物检查,即应作出AMI诊断,立即开展治疗。
# J" s8 ^& O F" x5 F 对这些患者心肌损伤标志物的检查有助于进一步确认AMI诊断,判断梗死部位的大小,检查有无再梗死、评估干预效果等。
1 D0 L) A2 A3 X+ Y ②对约占AMI 一半的无典型梗死性心绞痛和(或)心电图改变者,心肌损伤标志物的检查可作出或排除AMI诊断。
; C% d$ g9 `6 v 对发病6h内的患者应检测早期损伤标志物Mb;而6h~7d以内者,则只需检测确诊性标志cTnT或cTnI任一项。未开展cTnT或cTnI检测时,发病6h~36h以内者可以CK-MB质量测定替代。
7 j' x* z; {3 F+ g 对诊断困难者可在入院时、入院后4h、8h、必要时l2h各测定一次,减少漏诊或误诊。
8 F, ~/ e+ W7 ?8 Z6 B ③判断再灌注干预效果,可动态检测Mb或cTnT(cTnI)。测定频度应根据所观察的标志物血浆浓度变化规律,以能确定有无冲洗小峰或髙且持续时间长的再灌注损伤新峰为原则。
* G3 W- f7 E% T3 n* G2 N$ d(二)了解心脏功能的标志物
5 [+ T6 z( ?8 Z* ]4 G* \. U 主要是了解心力衰竭患者的心脏功能
4 z2 c0 b, @5 g 近年发现,B型钠尿肽(brain natriuretic peptide, BNP)又称脑钠肽检测可作为心功能评估客观指标,已获美国FDA批准和全球广泛认可,从而改变了长期以来仅靠临床表现、影像学检查以及经验来诊断心功能不全的局面。
# q5 X: V2 J8 V- U" w: G 钠尿肽类是一类参与心血管系统和肾功能调节的活性多肽,现已确定至少包括BNP、 A钠尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP)又称心钠肽(素)、C钠尿肽和D钠尿肽 & \: U" y/ C. \2 i. y0 G
 钠尿肽类在水盐平衡、血压和心功能调节上,发挥重要作用,亦是HF时体内主要代偿调节机制。在已知的钠尿肽类中,BNP活性最强。1 g0 h/ R6 m7 y) R
 BNP前体(proBNP)含108个aa,释放至血中后,在血中肽酶作用下,proBNP进一步水解为32和76个aa的BNP和BNP前体N端肽(N-terminal proBNP, NT-proBNP) 。# a/ w: B& W4 x: |- B* ~+ Q- b1 f
 BNP和NT-proBNT在等摩尔生成,均可反映BNP分泌状况。
' }8 Q4 f# l1 O5 y 但BNP半寿期约20min,血中浓度低,血浆中亦易降解失去抗原性,导致假性降低。因此提倡检测NT-proBNP。* j; s. G/ s' Y1 U7 }) }' p
 若检测BNP在采集血液后应尽快完成,也可以加入精氨酸蛋白水解酶抑制剂或缓激肽抑制剂,减少BNP降解,延长保存时间。 3 n+ y T* L& o4 E8 F
 临床研究和应用表明,BNP或NT-proBNP是较好的心衰(HF)时的心脏标志物。对有相应的临床症状、疑为HF的患者,检测BNP或NT-proBNP有助于确立HF的诊断。 9 G2 L8 k3 t D5 L9 Y2 h
 BNP和NT-proBNT在心功能不全中的临床意义:
5 Z" m& a: h6 L+ o (1) 辅助诊断CHF和心功能分级,以及疗效评估。
. v1 Y0 V: \, V8 _5 D (2) 心衰的风险分级和预后评估:BNP和NT-proBNT升高对CHF、ACS、AMI以及非心脏疾患者的心功能风险分级价值,远高于其他任何临床体征,并对心力衰竭死亡有较高的预测价值。
7 s: R, E) T0 \0 }) q (3) 呼吸困难的鉴别诊断:检测BNP和NT-proBNT有助于鉴别呼吸困难是否心衰所致。
9 j1 |9 T" {. T- Z$ Q, V @# ~ 临床应用注意:2 Q( T+ q. `. c- N) [3 J! B
 目前还没有证据显示BNP或NT-proBNP可应用于普通人群筛查,以发现是否存在心功能不全。2 J! s' Q! Y/ F' Q$ a
 BNP或NT-proBNP都可以用于心脏疾病的临床诊治中,两者的临床价值相同。临床应用时不提倡同时检测BNP或NT-proBNP。 ; n, L8 z+ y! @& L
(三)心血管炎症疾病的标志物
: |% L& R% {- j' w4 B1 Q' ] 动脉粥样硬化、血栓形成除了是脂肪堆积的过程外,也是一个慢性炎症的过程。CRP是动脉粥样硬化、血栓形成疾病的介导和标志物。CRP在动脉粥样硬化中的可能作用包括:激活补体系统;增加分子间黏附作用;增强吞噬细胞对低密度脂蛋白(LDL)的吞噬作用;刺激NO的生成;增强纤溶酶原激活抑制物的表达和活性等。' c: A+ H2 h6 t7 @2 x
 因此,C反应蛋白(C-reaction protein,CRP)是心血管炎症较重要的标志物。2 n! a5 p1 p, b3 Z X" R
CRP对心绞痛、急性冠脉综合征和行经皮血管成形术患者,具有预测心肌缺血复发危险和死亡危险的作用;
; Y6 S% Q0 P) e8 R+ {/ g: D 个体的CRP基础水平和未来心血管病的关系密切;9 e8 o! p) O; d
 CRP水平与心血管疾病危险性评估的一些传统指标如年龄、吸烟、血胆固醇水平、血压、糖尿病等之间没有直接关系;: k" D7 a2 {5 d4 e
 CRP是比LDL-c更有效的心血管疾病预测指标;) q$ O0 u3 `& H
 血脂评价加CRP评价可增加预测价值。
* H* [$ i9 B5 Y9 L8 \; t5 N超敏CRP(hs-CRP):
- c2 o |7 w% b8 G: B" l; ^3 O 由于健康人体内的CRP水平通常<3mg/L,因此筛查一定要使用高敏感的检测方法(hs-CRP,能检测到≤0.3mg/L的CRP)。0 F2 v% g6 D# R, T$ P' c
 美国一些临床医师将hs-CRP检测作为每年健康体检的内容。
. g; ^9 E1 r! w5 o- H' | hs-CRP临床应用时,应注意人群、性别、年龄、生活习惯等的差异。
* \' s; q+ L3 s% ?% B+ r0 z 超敏CRP(hs-CRP):: u- D! {* Z8 z) Q; }! R
 目前一般认为,用于心血管疾病危险性评估时,hs-CRP<1.0mg/L为低危险性;1.0~3.0mg/L为中度危险性,>3.0mg/L为高度危险性。如果hs-CRP>10mg/L,表明可能存在其他感染。
) Z; E* b% j, s9 [4 Z三、临床应用咨询
/ n& ~5 ~/ w. ?+ G, l2 t$ y9 } 1、化验报告单上出现hs-CRP>10mg/L?& u' y' a d8 c% `+ r0 r5 Y
 技术的原因!6 w) g' M) |7 h! E" _
 临床意义的原因!
- F! U+ B8 S( u6 I6 r 2、CKMB>CK?
# E U. o/ k) v, b' k 技术的原因!
( F1 o0 n) g5 P 测定的原理:预先加入抗肌酸激酶M亚基抗体,完全抑制CK-MM和半抑制CK-MB的活性,在后续反应中,仅肌酸激酶B亚基催化磷酸肌酸与ADP的反应。其后续反应及测定原理同前述的酶偶联法测定总CK。但测得的是肌酸激酶B亚基的活性,结果乘以2即为CK-MB的活性。
) v; f' D7 `8 V4 ]; Q4 p+ k7 [ 总CK=CKMB+CKMM+CKBB
1 @4 h' d3 P5 d" G CKMB=CK-B×2
R- A' V4 ^/ R& L7 w 本法是假定标本中无CK-BB或CK-BB活性极低,若某些疾病致CK-BB异常升高,则可使CK-MB测定结果假性偏高,有的甚至高于CK。
5 \6 c/ a% I! B: D9 ~; u4 W3 b 因此,现提倡检测CKMB mass(CK质量)
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