新辅助治疗后残余病灶HER2竟然转阴，还要继续靶向治疗吗？

作者：seacat

早期HER2阳性乳腺癌常在手术前进行靶向联合化疗的新辅助治疗，目的是提高手术完全切除率，降低复发转移率。

2 N  d' @, Z. K- d( z5 m, Y3 E& A

部分患者在接受新辅助治疗后仍有残留病灶，那么手术后需要接受强化的靶向治疗，目前指南推荐是ADC（抗体耦联）药物T-DM1（恩美曲妥珠单抗），这样能更进一步降低这类患者的复发转移率。

现在问题来了，有残余病灶的患者中的一小部分患者手术后的大病理检查结果显示，残余病灶的HER2表达变成阴性了，那么手术后用T-DM1还有效吗？

0 }5 n* v# h: A" m

新辅助治疗后残余病灶，

术后T-DM1治疗已入医保

目前HER2阳性早期乳腺癌标准新辅助治疗方案是曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉醇类化疗，新辅助治疗完成后，如果实现病理学完全缓解（pCR）, 即手术后检测乳腺中无残留浸润灶，并且所有腋淋巴结样本均检测不出病灶，就是所有的病灶被新辅助治疗治没了，这种情况患者的预后比较好，复发率较低，手术后辅助治疗继续原来曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的双靶向治疗即可。

如果新辅助治疗后未达pCR，仍然有残留病灶呢，这种情况复发转移风险就会高一些，那术后辅助治疗就需要强化了，目前指南优先推荐T-DM1，这是一种ADC药物，是将曲妥珠单抗和化疗药物结合起来，实现精准将化疗药物投送进肿瘤细胞之中。

' {1 a2 w3 e  b0 u0 \

先前一项随机对照的III期临床研究KATHERINE结果显示，在含紫杉烷化疗(部分患者使用了蒽环类药物)+曲妥珠单抗新辅助治疗后仍有残余浸润性病灶的患者中，与术后曲妥珠单抗辅助治疗相比，14个周期的T-DM1提高3年无浸润性疾病生存率的绝对值达11%(88% vs 77%；HR 0.50，95%CI 0.39-0.64)，T-DM1组的远处复发风险明显降低40%(HR 0.60，95%CI 0.45-0.79)。

此外，无论术前是使用哪种抗HER2治疗，术后TDM-1相对曲妥珠单抗的优势都不会改变。以曲妥珠单抗+另一种HER2靶向药物(通常是帕妥珠单抗)+化疗行新辅助治疗后，术后T-DM1相比曲妥珠单抗有改善无浸润性病变生存情况的趋势，但差异不显著(HR 0.54，95%CI 0.27-1.06)。基于KATHERINE研究，包括我国CSCO指南在内的各国指南均推荐T-DM1用于新辅助治疗后有残余病灶的HER2阳性乳腺癌的辅助治疗。

今年1月18日，T-DM1用于HER2阳性乳腺癌早期新辅助治疗和晚期治疗的两项适应症均被纳入我国2023版医保目录，2023版医保目录将于2023年3月1日正式执行。

图一 2022版CSCO乳腺癌指南推荐T-DM1用于新辅助治疗后未达病理学完全缓解的HER2阳性乳腺癌的辅助治疗

! O# X6 ?' Z7 g0 r9 d( D) V4 S& S

新辅助治疗后残余病灶HER2转阴，

T-DM1强化治疗仍能防复发

新辅助治疗前通常要进行穿刺活检取得少量肿瘤样本进行病理检查，确定乳腺癌类型以制定相应的新辅助治疗方案。

4 U( C$ g$ ]3 H+ X# F. Z

新辅助治疗后进行手术，还会用手术切除的整个肿瘤做切片做大病理检查。由于各种因素，新辅助治疗前穿刺活检的病理检查结果和手术后的大病理检查结果可能存在差异，例如HER2阳性转为HER2阴性，过往报道发生率在13-32%。那么如果新辅助治疗后残余的病灶由原来HER2阳性转为HER2阴性，会对手术后的T-DM1治疗有影响吗？为了解答这个问题，研究人员利用KATHERINE研究的数据进行探索性分析。

' a- _6 v( f2 h5 U4 T! a' p2 E

参加KATHERINE研究的1486例患者中，最终有845例患者有新辅助治疗前和新辅助治疗后的肿瘤样本，且可确定HER2状态。在这845例患者中，775例（91.7%）为残余病灶HER2阳性，70例（8.3%）为残余病灶HER2阴性，这个转阴的比例比以往报道的要低一些。

  i- I' @4 \" l/ \

残余病灶HER2转阴的患者与残余病灶HER2保持阳性的患者相比，有以下特征：

1、 新辅助治疗前的样本HER2免疫组化（IHC）评分3+的比例较低（60.0 % vs 80.9%）；

2、 HER2 基因/ CEP17比率≥4的比例较低（48.6% vs 69.7%）

9 t' `) Y: P5 V7 S

3、 HER2异质性蛋白表达比例较高（28.6% vs 19.5%）

4、 接受双靶向新辅助治疗的比例较高（30.0% vs 17.9%）

+ H. m" r0 }: b0 S2 L

残余病灶HER2转阴患者的特征通俗来说就是新辅助治疗前HER2阳性的强度和纯度较低，但接受新辅助靶向治疗强度较高。

70例残余病灶HER2转阴的患者中42例随机分配为曲妥珠单抗组，28例随机分配为T-DM1组，两组的基线特征没有明显差异。分析发现，曲妥珠单抗组有11例复发，其中7例是非中枢神经系统的远处复发，1例是中枢神经系统复发，2例是局部区域复发，1例是对侧乳腺癌。而T-DM1组无复发。

那么与残余病灶保持HER2阳性的患者相比，HER2转阴的患者预后是否变差呢？分析显示残余病灶保持HER2阳性，辅助治疗为曲妥珠单抗的患者3年无浸润性疾病生存率（IDFS）为75.8%，而残余病灶保持HER2阳性，辅助治疗为T-DM1的患者3年IDFS为87.5%。

与之相对，HER2转阴，辅助治疗为曲妥珠单抗的患者3年IDFS为70.1%，而HER2转阴，辅助治疗为T-DM1的患者3年IDFS为100%。这里的IDFS可以理解成无复发转移和无第二癌症的生存率。

2 j! G. }2 @% f* t1 J/ G+ o" B

上述的数据提示即使新辅助治疗后残余病灶HER2转阴，手术后T-DM1辅助治疗依然能提供防复发的保护，而曲妥珠单抗对这类患者的防复发保护似乎进一步削弱了。

( b- H# p% c9 V8 Y9 m- L

图二 实线为残余病灶HER2阳性患者的IDFS曲线，其中粉红色为曲妥珠单抗组，蓝色为T-DM1组；虚线为残余病灶HER2转阴患者的IDFS曲线，其中粉红色为曲妥珠单抗组，蓝色为T-DM1组

总结，虽然这项对KATHERINE研究中残余病灶HER2转阴患者的探索性分析样本量比较少，但至少可以确定，新辅助治疗后残余病灶HER2转阴并不会明显降低T-DM1辅助治疗的防复发作用，患者依然可以从T-DM1辅助治疗获益。所以即使手术后的大病理显示HER2转阴，也无需担心，T-DM1的疗效无影响，可以放心继续用，而且T-DM1已经纳入医保，经济上的负担也会大为减轻。

参考文献

[1] 中国首个HER2阳性乳腺癌ADC药物纳入医保目录

https://www.prnasia.com/story/390927-1.shtml

[2] Mamounas EP, Untch M, Mano MS, et al. Adjuvant T-DM1 versus trastuzumab in patients with residual invasive disease after neoadjuvant therapy for HER2-positive breast cancer: subgroup analyses from KATHERINE. Ann Oncol 2021; 32:1005.

[3] Sibylle Loibl, Chiun-Sheng Huang,et al. Adjuvant trastuzumab emtansine in HER2-positive breast cancer patients with HER2-negative residual invasive disease in KATHERINE. NPJ Breast Cancer. 2022; 8: 106.

doi: 10.1038/s41523-022-00477-z

- @1 J/ s, t, A6 i' s

往期回顾丨seacat的其他精彩文章

ESMO速递丨两只小号橡胶手套，可使化疗引起的神经病变风险几乎减半？

乱“紫”渐欲迷人眼！一文教你分清多种紫杉醇的区别

TIL疗法能否终结癌症？一文详解！

+ y5 [0 G5 [8 ~& K