Vv话免疫｜抉择——免疫治疗再挑战

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作者：Vv

一直以来，免疫治疗“再挑战”都是肿瘤患者十分关注，甚至后续治疗不可避免的问题。真实世界中，肿瘤患者在接受免疫治疗后，即使治疗有效也不代表从此一帆风顺，后续仍有许多患者因为各种各样的原因中断免疫治疗，其中最常见的2种因素是疾病进展和免疫相关不良反应（irAE）。在停止免疫治疗（ICI）一段时间后，再次启动ICI对于患者来说有着重要的意义，我们称之为免疫“再挑战”，它可能会为部分患者带来延长生存期的机会。

疾病进展后再挑战

虽然ICI在诸多恶性肿瘤领域取得了长期生存数据（O药晚期非小细胞肺癌二线治疗5年OS率达到13.4%;K药晚期非小细胞肺癌高表达患者5年OS率高达31.9%），但“耐药”仍然是大多数接受免疫治疗有效的患者后续不可避免的问题。在免疫治疗出现耐药后，患者可能会选择化疗、放疗、靶向等方案进行后续治疗，经过一段时间的过渡后，再次挑战免疫治疗成为了一种潜在的选择。目前已有一些NSCLC临床研究数据（表1）显示，在“再挑战”的患者中(部分单药、少部分联合化疗/靶向/CTLA-4),尽管客观缓解率明显下降，但仍有接近50%的患者可以重新控制病情（中位PFS：1.6-4.4个月；中位OS:6.5-31个月）。

表1

关于疾病进展后的再挑战有几个值得讨论的问题：

01 再挑战前是否需要穿插其它治疗方案

患者在中断免疫治疗后，接受化疗、放疗、靶向等方案称为“插层治疗”，插层治疗对免疫再挑战的影响目前仍有争议，Gobbini等研究认为未接受插层化疗的患者再挑战时的PFS和OS更长；而Giaj Levera等人的研究中发现插层化疗的患者中位OS似乎比未接受治疗的患者更长一些；同样，JTO主编Alex A Adjei在一次采访中也提到，免疫治疗进展后，穿插另一种治疗可能会取得成功。在多种插层方案达到疾病控制的患者中，有2/3接受过放疗，或许也暗示着再挑战前接受放疗可能是一种积极因素。

小V认为，插层治疗可能会使免疫微环境发生重塑，也许会为免疫再挑战创造新的机会。

02 再挑战是选择新的ICI药物，还是采用原药物

Vv在李哥接受放疗后选择了K药，很多关注Vv家治疗的病友知道，我们初始治疗的免疫药物是O药，在放疗后为何换K药，也是很多小伙伴们经常提出的疑问，其实原因很简单， O药、K药都是PD-1,但不同PD-1在结合面和结合能力上是存在差异的，这种差异是否会影响疗效，Vv认为多少会影响，但并没有那么关键，所以在“再挑战”免疫治疗时，我们选择了K药。

虽然再挑战是否维持初始选择并没有充足的证据，但Vv这里还是提醒大家，再挑战选择不同的联合模式或者不同的免疫通路或许会创造新的机会，例如，PD-L1由于具有2个受体PD-1和CD80,因此PD-L1抑制剂理论上可能在PD-1抑制剂给药进展后有效。

03 初始治疗疗效对“再挑战”的影响

LUNG CANCER杂志上曾报道过一项晚期非小细胞肺癌患者再挑战的临床数据，该研包含10452例2015-2016年间使用O药的患者，研究者发现PD-1再挑战的疗效与初始治疗疗效密切相关，且两次治疗期间穿插其它治疗方案对后续免疫治疗起到了增效作用。虽然这种疗效依然有限，但相对于单纯化疗，仍然可能产生生存期优势。

二、因不良反应停药后的再挑战治疗

irAE(免疫相关不良反应)是由于机体免疫状态和免疫系统活性过度增强而产生的毒性，也是造成免疫治疗中断的主要原因之一。在回顾性研究中显示，14%接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者因出现免疫相关不良反应而中断治疗，其中56%的患者经处理后重启了免疫治疗，在接受重启免疫治疗之后，有接近一半的患者再次出现了irAEs,其中18%-26%的毒性与初次相似，例如免疫性肝炎、胰腺炎、肺炎、肾炎等（结肠炎重复出现的可能性较小），21%-23%的irAEs为新发，总体来说，再挑战的irAE复发/新发率较高。

关于免疫不良反应停药后的再挑战，需要注意几点：

01 irAE恢复情况与免疫重启时间

一般情况下，当G2毒性经干预后降至G1或完全恢复时，即可考虑重启免疫治疗，其中极少数患者不能完全停止服用糖皮质激素，此时，只要每天服用少于10mg泼尼松（或等效剂量）且未使用其它免疫抑制剂的情况下即可开始重新再挑战。

02 是否有机会重启免疫治疗与irAEs的严重程度、累及器官相关
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因irAEs中断治疗重启免疫时应格外谨慎小心，多数指南建议3级免疫不良反应需要接受大剂量固醇类治疗，并且暂时中断或永久终止使用免疫治疗。若发生4级以上的免疫不良反应，患者应永久停止。如果既往出现过危及生命的毒性反应，尤其是G3-G4级心脏、肺和神经毒性，必须永久停止此类ICIs治疗。

03 患者肿瘤的应答状态是重启免疫的重要因素

有研究发现，初始irAE发生前尚无应答或应答不充分的患者，再挑战免疫治疗后PFS和OS较停药组延长。相反，对于初始irAE发生前已达到客观缓解或完全缓解的患者，再次挑战免疫治疗组的PFS、 OS与停药组相似。由于免疫应答与以往的抗肿瘤治疗不同，即使停药，也会产生持续或持久的控制，因此小V认为，考虑到患者的生存获益和生存质量，已经达到客观缓解(CR/PR)的患者没有必要在irAE恢复后尝试再挑战，而irAE发生前由于药物暴露不足，未充分达到免疫应答的患者应在irAE得到控制后尽快重启免疫治疗。

04 重启免疫治疗时，应尽量选择与以往不同的免疫药物

多项研究发现，不同的免疫药物诱发的不良反应毒性的种类及严重程度不同，初始治疗的方案和顺序也可能会影响免疫再挑战的安全性。有临床研究证实，初始治疗采用CTLA-4联合PD-1/PD-L1的患者，在挑战时选择单一的PD-1/PD-L1，可能会降低部分毒性的复发率。重启ICI治疗时，尽量选择不同类型的免疫药物。

总结

小V认为，免疫治疗再挑战，仍然可以作为晚期肿瘤患者接受免疫治疗中断后，后续治疗的备选方案之一，但对于免疫治疗再挑战的时机和方案，必须基于个体化的精准制定，需要以肿瘤患者延长疾病控制、提高生存期和生存质量为目的，经过医生的评估、在多学科长期持续的监护下完成。