晚期NSCLC靶向和化疗方案选择的几个问题

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本帖最后由老马于 2014-1-8 18:31 编辑

1 一线治疗方案选择化疗还是靶向？
一线治疗是选化疗还是靶向药对于多数家属是一个纠结的问题。
1.1 对未经选择的晚期NSCLC患者，一线厄洛替尼二线健择/顺铂方案的疗效差于一线健择/顺铂二线厄洛替尼方案。二线用TKI比一线用TKI有效率稍低，而一线TKI后二线化疗的有效率明显降低。
1.2 对于EGFR突变阳性的患者，一线TKI有效率明显高于化疗。而相对EGFR突变阴性的患者，EGFR突变阳性的患者一线化疗有效率及PFS也较高。西班牙Rosell研究显示一线化疗/二线TKI的总生存期会长于一线TKI/二线化疗组。
一线使用TKI的优点：TKI有效率明显高于化疗，无进展生存期也长的多，副作用也小的多，容易耐受。缺点：一线TKI，进展后PS状况变差，相当多的患者不愿意接受化疗。
1.3 对于ALK突变阳性的患者，一线TKI（克里唑蒂尼）有效率明显高于化疗。而相对ALK突变阴性的患者，ALK突变阳性的患者培美曲塞化疗方案有效率较高。
1.4 对于ALK和EGFR突变阴性的患者，一线TKI几乎接近无效，应首选化疗。

香港中文大学莫树锦对比分析EGFR TKI药物一二线治疗情况.pdf (237.42 KB, 下载次数: 1662)

老马 · 发表于 2013-4-24 19:22:08

本帖最后由老马于 2013-12-25 07:48 编辑

2 EGFR突变、扩增和表达对TKI以及化疗效率的影响
从IPASS研究结果可以看出，EGFR突变状态是最关键的影响因素，EGFR扩增影响次之，EGFR表达影响最小。

对于基因的突变（mutation），扩增（amplification）和高表达（overexpresstion）这三个名词：平安和Bkcui二位医生有解释：
http://www.yuaigongwu.com/forum.php?mod=viewthread&tid=1325

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接受EGFR TKI治疗的EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者8周时肿瘤体积缩小与生存期更长相关.pdf (1.22 MB, 下载次数: 644)

老马 · 发表于 2013-4-24 19:23:35

本帖最后由老马于 2013-10-13 13:40 编辑

3 EGFR TKI是选择易瑞沙、特罗凯还是凯美纳？
易瑞沙和特罗凯结构上的差异使得两者在血浆、肿瘤和正常组织中分布浓度不同，其代谢作用、活体外活性均不同，使得药物所产生的临床效果和毒性不同。易瑞沙之亲脂性约比特罗凯高三倍，因此较易被代谢、由胆汁排出、易与蛋白质结合、血浆中药物浓度较低。特罗凯会被代谢成OSI-420，其活性与特罗凯原型类似；易瑞沙会被代谢成desmethyl易瑞沙，其活性约只有易瑞沙原型的 10%。若比较两者之药物动力学，服用特罗凯(150mg/day) 和易瑞沙 (250 mg/day)，特罗凯的Cmax 和AUC0-24约是易瑞沙的三倍。每天服用1颗易瑞沙的血中浓度是0.4~0.9μM，服用1颗特罗凯血中浓度则是1.14~1.2μM，到达稳定状态时，特罗凯的血中浓度是易瑞沙的二至三倍，有时可达九倍之多。由实验室的数据显示易瑞沙与特罗凯对有EGFR 突变的细胞株都有效，对野生型具抗药性细胞两者都无效，但对具中度敏感性的野生型细胞则是特罗凯比较有效。
在许多的临床试验当中，由于病人的条件或治疗的方式不同，所以难以间接比较易瑞沙和特罗凯这二种药物的效果。韩国的一项回溯性研究，分别有174位病人接受易瑞沙(250mg/day) 和特罗凯(150mg/day) 治疗，二组病人的条件非常相似，较偏向于没有特别选择的组群；治疗后之整体治疗反应率、疾病控制率与整体存活率，特罗凯组数字上均略优于易瑞沙组，但在统计上没有显著差异。另一项前瞻性研究直接比较以易瑞沙和特罗凯，试验中所收录的病人多以腺癌 (90.5%)、未抽烟者 (93.7%) 居多，试验中也包括肿瘤具有EGFR 突变的患者，试验结果显示易瑞沙之治疗反应率与无疾病恶化存活期略优于特罗凯，但在统计上也没有显著差异，两者出现的药物毒性以特罗凯较高。
最近一篇研究报告，总共分析54 个临床试验数据，包含 1,809 名病人，结果平均无疾病恶化存活期以特罗凯组最长 (13.2个月)、易瑞沙组其次 (9.8个月)，化学治疗组最差 (5.9 个月)，EGFR TKIs治疗与化学治疗之间有显著的差异；但这项研究易瑞沙与特罗凯二组之间，病人的差异度很大，无法对研究成果下出明确的结论。间接比较SATURN和 WJTOG 0203二个临床试验，分别以特罗凯和易瑞沙做为 NSCLC病人化疗后的维持治疗，二个试验中整体存活率和腺癌病人存活率之风险比率都相当接近；明显的差别出现在非腺癌患者，在 WJTOG 0203 中之非腺癌病人接受易瑞沙维持治疗并没有获益，而 SATURN 研究中不管是腺癌或鳞状细胞癌病人都可由特罗凯之维持治疗获得良好的效益，显示特罗凯对这类患者确有较强疗效。EGFR-TKIs对脑转移病人之治疗成效由于特罗凯的Cmax比较高，可到达脑部的浓度较高，所以对脑转移的治疗效果相对较佳。
凯美纳（盐酸埃克替尼，Icotinib）的结构式与特罗凯很相似，凯美纳在特罗凯前体的基础上改为闭环后，其在体内的半衰期明显缩短。
凯美纳.JPG

凯美纳 A431肺癌细胞IC50 1000nM，A460 肺癌细胞IC50 16000nM Her1 IC50 5nM
特罗凯 A431肺癌细胞IC50 300nM，A460 肺癌细胞IC50 8000nM Her1 IC50 2nM
凯美纳的半衰期为6小时，空腹，每次125mg，每天三次，最大耐受剂量超过1200mg每天。药代动力学结果显示，晚期NSCLC患者单次口服125mg剂量后埃克替尼吸收迅速，达峰时间在0.5-4hr，平均Cmax分别为1400±547.52ng/mL。在健康受试者中高热卡食物可显著增加其吸收Cmax增加59%，AUC增加79%。连续7-11日即可达到稳态。达稳态以后，受试者单次服用125mg后的达峰时间分别在1.5hr（0-4hr）；平均Cmax为1860±721.84ng/mL。

TKI在NSCLC脑转移中的应用.pdf (1.88 MB, 下载次数: 609)

盐酸埃克替尼片（凯美纳）说明书.pdf (218.07 KB, 下载次数: 274)

老马 · 发表于 2013-4-24 19:24:13

本帖最后由老马于 2013-4-24 19:53 编辑

4 易瑞沙、特罗凯耐药后的选择
4.1 易瑞沙和特罗凯能换用吗？
（1）易瑞沙替换为特罗凯
易瑞沙治疗进展后，换为特罗凯是否有效。这一设想的根源在于，易瑞沙的临床使用剂量是250 mg/d，低于其最大耐受剂量（1000 mg/d），血浆稳态浓度不超过0.5 μmol/L；而特罗凯的临床使用剂量（150 mg/d）正是其最大耐受剂量，血浆稳态浓度超过1.5 μmol/L。因出现L747S突变而对易瑞沙耐药者，特罗凯可能有效。对易瑞沙耐药的EGFR突变阳性肿瘤大多伴有T790M突变或MET扩增，目前认为，这样的肿瘤对特罗凯也有交叉耐药，临床前体外研究显示，抑制含有T790M突变或MET扩增的EGFR突变阳性NSCLC细胞株的易瑞沙或特罗凯浓度须超过5 μmol/L。
（2）从特罗凯替换为易瑞沙
服用特罗凯肝毒性过大，或者得了间质性肺炎，经治疗后，换为服用易瑞沙，仍很有可能有效。
而特罗凯耐药后，换成易瑞沙，有效的可能性很小。应在二药之间插入化疗。

老马 · 发表于 2013-4-24 19:24:46

本帖最后由老马于 2013-12-25 08:04 编辑

4.2 继续易瑞沙或特罗凯？？
（1）肺部稳定，脑部进展
对于EGFR-TKI治疗后脑外病灶出现临床获益，仅脑部肿瘤出现进展的患者，是发生了获得性耐药还是由于药物不易进入血脑屏障所致？目前仍不明了。有研究发现，脑脊液中EGFR-TKI浓度明显低于外周血。Balak等观察到在一例获得性耐药患者，脑外多处肿瘤组织中可检测到EGFR T790M突变，但脑部肿瘤仍然保持EGFR 19外显子缺失，而不存在EGFR T790M突变。因此需要更深入地探讨EGFR-TKI治疗后仅出现脑部病灶进展患者的治疗策略。对于仅发生脑转移的患者，建议继续使用EGFR-TKI再加脑转移灶局部治疗，如全脑放疗等。
（2）肺部稳定，发生骨转移
继续使用EGFR-TKI再联用骨转针或者放疗/手术。
（3）肺部稳定，发生肝、肾上腺等单发转移
继续使用EGFR-TKI再联用放疗/手术/射频消融/氩氦刀/粒子植入。
TKI 放疗.JPG

（4）
JTO：局部治疗继以EGFR TKI治疗转移性肺癌耐受良好
局部治疗并不经常应用于转移性肺癌治疗。Sloan-Kettering癌症中心的研究者评估了特别是对于EGFR TKI药物获得性抵抗的肺癌患者人群中，局部治疗继以EGFR TKI治疗的效果。研究结果显示，对EGFR TKI疗法产生获得性抵抗性的EGFR突变性寡转移性(oligometastatic)肺癌经局部治疗联合EGFR抑制剂治疗耐受良好。文章发表于2013年3月国际肺癌研究(IASLC)胸部肿瘤学杂志上。
共有18例患者入组接受选择性局部治疗（手术切除、射频消融、或放疗）。局部治疗耐受良好，局部治疗1个月内有85%的患者开始TKI治疗。结果显示，接受手术、放疗、或射频消融治疗等局部治疗的入组患者中位总生存期为41个月，疾病进展的中位时间为10个月，至下一次全身治疗的中位时间为22个月。
研究者报道说，“EGFR突变性肺癌患者的这些惊人的临床结局可能是多个因素共同作用的结果，包括独特的临床进程、患者选择性、TKI药物的持续性获益甚至延续至疾病进展期、以及局部治疗的潜在获益。”
他们也提到，“这一试验中的受试患者中位总生存期获得延长，疾病进展延缓，其他一系列的临床结局都得到改善。”他们的试验提示“EGFR TKI获得性抵抗的寡转移肺癌可考虑予以局部治疗。”
压缩包1

局部治疗联合继续EGFR-TKI治疗作为对EGFR-TKI获得性耐药的EGFR突变型晚期肺癌的治疗策.rar (1.45 MB, 下载次数: 724)
压缩包2

局部治疗联合继续EGFR-TKI治疗作为对EGFR-TKI获得性耐药的EGFR突变型晚期肺癌的治疗策.rar (1.87 MB, 下载次数: 665)
二个压缩包一起解压。

对孤立部位疾病进展的原癌基因相关性非小细胞肺癌患者进行局部消融治疗可以延长酪氨酸激酶抑制剂对疾病的控制
Local Ablative Therapy of Oligoprogressive Disease Prolongs Disease Control by Tyrosine Kinase Inhibitors in Oncogene-Addicted Non–Small-Cell Lung Cancer
引言：许多经酪氨酸激酶抑制剂治疗的原癌基因相关非小细胞肺癌（NSCLC）患者会发生孤立部位疾病进展。本研究回顾性研究了对伴有转移性ALK基因重排（ALK+）或EGFR突变（EGFR-MT）的NSCLC患者，进行中枢神经系统（CNS）和/或孤立部位疾病进展进行局部消融治疗（LAT）和继续分别给予克唑替尼或厄罗替尼治疗的获益。方法：筛选出在单中心接受克唑替尼治疗的转移性ALK+非小细胞肺癌患者（n=38）和接受厄罗替尼治疗的EGFR-MT的NSCLC患者（n=27）。记录患者对各自激酶抑制剂的初始反应情况、中位无进展生存时间（PFS1）和首个疾病进展部位等信息。患者子集，即无软脑膜CNS和/或适合LAT治疗的、4个或更少部位的CNS外进展（局限进展疾病）的患者，接受了对这些部位的放疗或手术治疗，并继续接受与原来的酪氨酸激酶抑制剂。记录随后从首次进展后的中位无进展生存时间（PFS2）。结果：接受克唑替尼治疗的ALK+患者的中位无进展生存时间为9.0个月，接受厄罗替尼治疗的EGFR-MT患者为13.8个月。51例患者中有25例（49%）患者其疾病进展被认为适合进行局部治疗（15例为ALK+，10例为EGFR-MT；24例进行了放疗，有1例进行了手术治疗）并继续接受与之前相同的靶向治疗药物。LAT之后，25例患者中有19例患者疾病再次进展，其中位PFS2为6.2个月。讨论：继续接受相关靶向治疗药物的、伴有CNS和/或局限性全身疾病进展（局限进展疾病）的原癌基因相关NSCLC患者，通常适合进行LAT和继续靶向治疗药物，并且与超过6个月的额外疾病控制有关。

老马 · 发表于 2013-4-24 19:25:10

4.3 继续吉非替尼或厄洛替尼联合单药化疗
适用于肺部缓慢进展的病人。

老马 · 发表于 2013-4-24 19:25:27

本帖最后由老马于 2013-6-15 04:14 编辑

4.4 不可逆TKI抑制剂
BIBW2992（阿法替尼，afatinib）、Dacomitinib（PF00299804）、CO-1686、WZ4002等。
[用药讨论]BIBW2992
http://www.yuaigongwu.com/thread-771-1-1.html
BIBW 2992（阿法替尼）的服药说明
http://www.yuaigongwu.com/thread-6239-1-1.html
dacomitinib（PF00299804）试药讨论
http://www.yuaigongwu.com/thread-8735-1-1.html
Dacomitinib（PF-00299804）服药说明
http://www.yuaigongwu.com/thread-9099-1-1.html
CO-1686
http://www.yuaigongwu.com/forum.php?mod=viewthread&tid=8407
WZ4002试药讨论
http://www.yuaigongwu.com/thread-9039-1-1.html
WZ4002，延缓因T790M突变导致易、特、2992的耐药及耐药后的选择
http://www.yuaigongwu.com/thread-8373-1-1.html
T790M突变和cMet扩增
http://www.yuaigongwu.com/thread-8638-1-1.html
关于阿法替尼（Bibw 2992）耐药的一些理论和解决方案
http://www.yuaigongwu.com/thread-8492-1-1.html

XL184治疗NSCLC2期临床结果.PDF (1.1 MB, 下载次数: 487)

Irreversible inhibitors of the EGF receptor may circumvent acquired resistance t.pdf (584.24 KB, 下载次数: 197)

Resistance to an Irreversible Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Inhibitor .pdf (1.03 MB, 下载次数: 200)

The EGFR T790M Mutation in Acquired Resistance to an Irreversible Second-Generat.pdf (907.96 KB, 下载次数: 183)
【华为网盘】Amplification of EGFR T790M causes resistance to an irreversible EGFR inhibitor.pdf
Reactivation of ERK signaling causes resistance to EGFR kinase inhibitors.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22961667
The clinical efficacy of epidermal growth factor receptor (EGFR) kinase inhibitors is limited by the development of drug resistance. The irreversible EGFR kinase inhibitor WZ4002 is effective against the most common mechanism of drug resistance mediated by the EGFR T790M mutation. Here, we show, in multiple complementary models, that resistance to WZ4002 develops through aberrant activation of extracellular signal-regulated kinase (ERK) signaling caused by either an amplification of mitogen-activated protein kinase 1 (MAPK1) or by downregulation of negative regulators of ERK signaling. Inhibition of MAP-ERK kinase (MEK) or ERK restores sensitivity to WZ4002 and prevents the emergence of drug resistance. We further identify MAPK1 amplification in an erlotinib-resistant EGFR-mutant non-small cell lung carcinoma patient. In addition, the WZ4002-resistant MAPK1-amplified cells also show an increase both in EGFR internalization and a decrease in sensitivity to cytotoxic chemotherapy. Our findings provide insights into mechanisms of drug resistance to EGFR kinase inhibitors and highlight rational combination therapies that should be evaluated in clinical trials.

Optimization-of-dosing-for-EGFR-mutant-non–small-cell-lung-cancer-with-evolutio.pdf (1.02 MB, 下载次数: 188)
Irreversible EGFR-TKIs: dreaming perfection
http://www.tlcr.org/article/view/819/1407
Kris et al. reported the results of the 1017 study of dacomitinib at the dose of 30-45 mg daily in NSCLC patients with EGFR mutations or HER-2 mutations (i.e., exon 20 insertions or point mutations) or HER-2 amplification (57). Endpoints included progression-free survival rate at 4 months (PFS at 4 M), PFS, partial response (PR) rate and safety. EGFR cohort included never or light-former smoker (<10 pack year) patients with metastatic non-pretreated adenocarcinoma or treatment-naïve patients with known EGFR mutations, while HER2 cohort enrolled subjects with HER2 mutations or amplification who received any number of prior therapy. In the EGFR cohort (Cohort A, N=89), 46 of patients harbored a classical mutation (exon 19, N=25; exon 21, N=21); in this subgroup, RR rate was 76% while PFS at 4M and PFS were 95.5% (95% CI, 83.2-98.9%) and 18.2 months (95% CI, 12.8-23.8 months) respectively. As expected, common side effects were diarrhea, skin toxicity and nail changes. Cohort B is still recruiting and in the first 22 enrolled patients (HER2 amplification, N=4; HER2 mutation, N=18) an interesting activity of 14% was observed, but limited to those patients carrying a HER-2 mutation.

Irreversible EGFR-TKIs dreaming perfection.pdf (381.46 KB, 下载次数: 178)

老马 · 发表于 2013-4-24 19:35:21

本帖最后由老马于 2013-5-24 20:13 编辑

4.6 抗血管药物
阿瓦斯汀、XL814、阿西替尼、阿帕替尼、帕唑帕尼、凡德他尼、多吉美、索坦、Tivozanib、多维替尼等。
帕唑帕尼试药讨论
http://www.yuaigongwu.com/thread-8936-1-1.html
阿西替尼讨论帖
http://www.yuaigongwu.com/thread-9058-1-1.html
阿帕替尼讨论贴
http://www.yuaigongwu.com/thread-773-1-1.html
凡德他尼讨论贴
http://www.yuaigongwu.com/thread-772-1-1.html
Tivozanib讨论贴
http://www.yuaigongwu.com/thread-6853-1-1.html
各种靶向药和化疗药物的说明书
http://www.yuaigongwu.com/thread-5156-1-1.html
靶向药副作用综述（一）~（九）
http://www.yuaigongwu.com/thread-6382-1-1.html
抗血管生成药治疗非小细胞肺癌
http://www.yuaigongwu.com/thread-9367-1-1.html
论说靶向药
http://www.yuaigongwu.com/thread-8694-1-1.html
多维替尼Dovitinib相关信息
http://www.yuaigongwu.com/thread-10203-1-1.html

老马 · 发表于 2013-4-24 19:35:54

本帖最后由老马于 2013-4-24 19:41 编辑

4.7 　空窗的风险有多大？
　　EGFR TKI耐药后停药很可能会出现爆发性反弹，临床实验数据显示，61个病人中有14人出现爆发性反弹，中位时间是停止TKI后的第8天（3-31天）。因此EGFR TKI耐药后选择空窗或者中医治疗风险极大。

老马 · 发表于 2013-4-24 19:37:43

本帖最后由老马于 2013-5-7 21:42 编辑

５化疗对EGFR突变状态有没有影响？

一项临床实验，在有效缓解的病人当中，68.3%保持不变，25.6%从突变转为野生，6.1%从野生转为突变；在稳定的病人当中，74.3%保持不变，17.1%从突变转为野生，8.6%从野生转为突变；在进展的病人当中，77.2%保持不变，12.3%从突变转为野生，10.5%从野生转为突变。

6 克里唑替尼/Crizotinib耐药后的二代ALK药物有哪些？

关于ALK crizotinib 耐药的选择
http://www.yuaigongwu.com/thread-9300-1-1.html
ALK/EGFR抑制剂-AP26113
http://www.yuaigongwu.com/forum.php?mod=viewthread&tid=7916
AUY922、AP26113、LDK378、CH5424802外加克唑替尼
http://www.yuaigongwu.com/forum.php?mod=viewthread&tid=8033
一篇关于克里唑替尼耐药的文章
http://www.yuaigongwu.com/forum.php?mod=viewthread&tid=9782

ALK Inhibitors, a Pharmaceutical Perspective.pdf (618.55 KB, 下载次数: 268)
ALK突变耐药原理图.JPG