《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》解读：8大毒性的处理方法

转自：医世象
   近年来，免疫治疗成为有望治愈肿瘤的重要手段，主要作用于人体免疫系统。PD-1/PD-L1的发现和应用，通过解除机体免疫抑制，增强免疫功能发挥抗肿瘤作用。在目前免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)广泛应用以及国内原研药物相继进入临床的情况下，免疫相关不良反应管理的必要性和重要性日益凸显，为了保障免疫治疗临床应用的规范化和安全性，中国临床肿瘤学会于2019年4月推出首部《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》(以下简称CSCO指南)，以填补我国免疫治疗缺乏中国元素的不良反应管理指南的空白，同时也是首部针对泛瘤种编写的CSCO指南。

本文将简要介绍CSCO指南的内容，并对比NCCN指南，以期为免疫检查点抑制剂相关的毒性的管理带来更深层次的理解。

1. 特殊人群筛查与基线检查
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- L) X% d: O4 o( lICIs相关的毒性包括免疫相关的不良事件(immune-related adverse events，irAEs)和输注反应。由于某些特殊人群存在潜在的ICIs相关的毒性或其他非预期的毒性风险，临床医师必须在治疗前与患者及其家属充分沟通，权衡利弊，谨慎选择ICIs治疗。与NCCN指南不同的是，CSCO指南针对每类特殊人群给出具体建议：
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. f" F7 g7 L- }, [(1)妊娠期患者，不推荐使用ICIs，为Ⅰ级推荐；
(2)对于乙肝/丙肝病毒携带者、老年患者以及免疫接种的患者，可以使用ICIs，均为Ⅰ级推荐(免疫接种的患者特别指出使用的ICIs为PD-1和PD-L1抑制剂，且在ICIs治疗过程中，允许使用灭活或灭活制剂的疫苗，但不建议接种活疫苗)；
(3)对于自身免疫性疾病患者、接受造血干细胞或器官移植的患者、更换ICIs治疗的患者、驱动基因突变阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)患者和人类免疫缺陷病毒(HIV)携带者，特定情况下可考虑使用ICIs，其中对于HIV携带者为Ⅱ级推荐，其他均为Ⅲ级推荐(除外需要高剂量免疫抑制剂控制病情的接受造血干细胞或器官移植的患者)；
: r) k/ ^0 p5 h$ w8 T& K. S; u% E(4)对于一般状况较差(ECOG评分≥2)的患者，获益程度有限，建议谨慎使用ICIs，为Ⅱ级推荐。
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在基线检查方面，CSCO指南较NCCN指南更加全面及具体，如在一般情况包含基线用药情况和特定肿瘤类型的基因突变状态，心血管检查中具体列出检查项目(心肌酶谱、心电图和心脏彩超等)。

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: @# ?- v  U! p; S2. 毒性管理

临床处理毒性是按照分级原则进行的，CSCO指南将毒性分为5个级别：G1为轻度毒性；G2为中度毒性；G3为重度毒性；G4为危及生命的毒性；G5为与毒性相关的死亡。这基本对应于常见不良反应事件评价标准(CTCAE) 4.03的不良反应分级。

毒性管理在很大程度上依赖于糖皮质激素，临床上应该根据毒性分级来判断是否使用激素以及剂量和剂型。总体来说，G1~2的毒性一般选择口服激素。不过，有时由于严重毒性来势凶险，例如心脏、肺、肝脏和神经系统毒性，要首选高剂量静脉滴注激素。使用激素要及时，延迟使用(>5 d)会影响部分ICIs相关毒性的最终处理效果，例如腹泻/结肠炎。为防止毒性复发，激素减量应逐步进行(>4周，有时需要6~8周或更长时间)，特别是在治疗免疫相关性肺炎和肝炎之时。需要注意的是，甲状腺功能减退和其他内分泌毒性(如糖尿病)，不需要激素治疗，推荐使用替代性激素治疗。通常，不建议在ICIs治疗前使用激素来预防输注反应。
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在激素无效的情况下可以考虑使用其他免疫抑制剂，包括肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂(如英夫利西单抗)、麦考酚酯、他克莫司及生物性免疫制剂如抗胸腺细胞球蛋白(ATG)等。

2.1 皮肤毒性
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+ F# E* T+ `% s/ U5 n' J与NCCN指南一致，CSCO指南将皮肤毒性反应的处理按照斑丘疹/皮疹、瘙痒、大疱性皮炎/Stevens-Johnson综合征(SJS)/中毒性表皮坏死松解症(TEN)3个分类分别形成诊疗流程图，但分级上稍有差异，NCCN指南中瘙痒分为G1~3，另外2类分G1~4，而CSCO指南中只有大疱性皮炎/SJS/TEN分G1~4，提示更应注意其严重性。

5 G/ ~/ r0 H7 a- L* W; g7 f. l/ W, D皮肤活检不仅有助于明确诊断，同时也有助于推进机制研究，NCCN指南中只强调对大疱性皮炎/SJS/TEN进行皮肤活检，对于斑丘疹，建议“如果有异常特征，考虑活检”，对于瘙痒，未建议皮肤活检。CSCO指南中，针对3类皮肤毒性反应，均建议活检，并且根据级别不同，推荐等级不同，具体为：对于斑丘疹/皮疹，G2为Ⅲ级推荐，G3为Ⅱ级推荐；对于瘙痒，G3为Ⅲ级推荐；对于大疱性皮炎/SJS/TEN，G3~4为Ⅲ级推荐。

CSCO指南更加强调血液检查的重要性，尤其对于大疱性皮炎/SJS/TEN，任何级别都推荐进行血常规、肝肾功能、电解质和C反应蛋白检查，而NCCN指南中并未提及。
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国内学者报道PD-1抑制剂SHR-1210单药导致的反应性皮肤毛细血管增生症(cutaneous capillary endothelial proliferation，CCEP)的情况，发生率为77.1%，形态学表现大致可分为“红痣型”、“珍珠型”、“桑椹型”、“斑片型”和“瘤样型”5种，以前两者最为多见[10]。CSCO指南参考皮肤和皮下组织疾病的分级标准将CCEP分为G1~3，并根据不同分级分别给出管理建议。所有报道的CCEP都是1~2，>80%为G1；73.1%出现在ICIs治疗的第1个周期内。SHR-1210联合化疗或阿帕替尼能够降低CCEP发生率。
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2.2 内分泌毒性

2 w& Y& I) V  }1 c; N2 S: f& \; A与NCCN指南基本一致，但CSCO指南在分级方面更加详细，甲状腺功能减退和亢进根据症状的严重程度分为G1~4，高血糖根据空腹血糖数值分为G1~4。

3 E& U0 x3 \' e5 k/ C# q(1)甲状腺功能减退：继续ICIs治疗；促甲状腺激素(TSH)升高(>10 μIU/mL)，补充甲状腺素；如确诊为中枢性甲状腺功能减退，参照垂体炎治疗。

(2)甲状腺功能亢进：继续ICIs治疗；有症状，口服普萘洛尔等缓解症状；复查TSH仍然低于正常值，游离T4/总T3升高，建议行4 h或24 h摄碘率以明确是否有甲状腺功能亢进或毒性弥漫性甲状腺肿(Graves病)等；如果TSH>10 μIU/mL，则开始补充甲状腺素。

(3)垂体炎：暂停ICIs治疗，直至急性症状缓解；伴有临床症状，可予激素治疗。

* E7 e5 `7 L: _, t6 K/ P/ q(4)原发性肾上腺功能减退：暂停ICIs治疗；在给予其他激素替代治疗之前，首先给予糖皮质激素以避免肾上腺危象。

3 S4 \5 b5 _; T7 T* i0 _(5)高血糖：对于不同分级的高血糖/糖尿病以及酮症酸中毒(DKA)检查结果给出相应的处理措施，DKA检查阴性继续ICIs治疗，DKA检查阳性暂停ICIs治疗，并行DKA管理。
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7 T5 @! z! Q/ z& i* V- b2.3 肝脏毒性
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主要表现为谷丙转氨酶(ALT)和(或)谷草转氨酶(AST)升高，伴或不伴有胆红素升高。与NCCN指南一致，治疗以激素为主，效果不佳时可考虑加用麦考酚酯，仍不佳可选加用他克莫司，但不推荐使用英夫利西单抗，因其自身有潜在的肝脏毒性。NCCN指南中将肝毒性分为单纯的转氨酶升高和伴有胆红素水平升高，将AST/ALT升高(>1级)合并胆红素水平升高(>1级)作为永久停用免疫治疗的指标，而单纯的胆红素水平升高并未给予用药指导。CSCO指南根据CTCAE 4.03[3]中AST、ALT或总胆红素的分级对ICIs相关肝脏毒性进行分级，且对于NCCN指南中建议永久停用ICIs的G3毒性，CSCO指南中建议停用ICIs，泼尼松剂量减至≤10 mg/d，且肝脏毒性≤1级，可重新ICIs治疗(Ⅱ级推荐)。CSCO指南认为，ICIs相关的肝脏损伤预后相对较好，较少发生肝衰竭和死亡，多数患者在1~3个月恢复至基线肝功能状态。

2.4 胃肠毒性(腹泻/结肠炎)

/ Q" Q3 Y4 m6 }0 v胃肠毒性(腹泻/结肠炎)是ICIs治疗最常见的毒性之一，3~4级免疫相关胃肠道毒性是导致ICIs治疗中断的常见原因[13]。与NCCN指南一致，根据腹泻程度将免疫相关肠炎分为G1~4；治疗上以激素为主，效果不佳时考虑同时加用英夫利西单抗，对于G3~4，如果英夫利西单抗耐药，考虑维多珠单抗。不同的是，CSCO指南中建议停药的标准更严格，G1建议可继续ICIs治疗，G3暂停ICIs治疗，只有G4永久停用ICIs治疗。

6 F1 V0 o1 Y9 w- J. v( W6 @4 R2.5 肺毒性(肺炎)

肺毒性(肺炎)是一种罕见但有致命威胁的严重不良事件，与其他irAEs比较，肺炎发生的时间相对较晚，中位发生时间在2.8个月左右，而联合治疗的患者肺炎发病时间较早，NSCLC发生肺炎的起始时间要早于恶性黑色素瘤[14]。与NCCN指南一致，比较其他irAEs，更重视肺毒性的诊治：G1毒性即建议暂停ICIs治疗；G2毒性在静脉激素治疗48~72 h后若症状无改善，按G3~4治疗；G3~4，永久停用ICIs治疗，静脉激素治疗48 h后若症状无改善，可考虑英夫利昔单抗或吗啡麦考酚或静脉注射免疫球蛋白治疗。不同于NCCN指南的是，CSCO指南中肺毒性的分级因素更复杂，除了临床症状外，还加入影像学和干预措施等因素，更为全面；此外，肺毒性的管理分为Ⅰ~Ⅲ级不同级别的推荐，重点突出，更有利于临床医师参阅。
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2.6 类风湿性/骨骼肌毒性
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在关节炎方面，虽然NCCN指南和CSCO指南都分为3级，但分级标准有所不同，NCCN指南参照累及关节数、功能评价和影像学(X线片、超声或MRI)，而CSCO指南主要依据症状及对日常生活能力的影响来分。治疗原则两者一致。

总体来说，G1：继续ICIs，首选非甾体类消炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)，无效考虑使用激素，仍无效升级管理；G2：暂停ICIs，使用激素，无效升级管理；G3：暂停或永久停用ICIs，激素无效考虑其他免疫抑制剂。在肌炎/肌痛方面，CSCO指南的分级以及治疗更为细化，摒弃肌酸激酶/醛缩酶这一因素，根据症状及对日常生活能力的影响分为G1~3；并分别给予详细的治疗推荐，CSCO指南更为积极，更早推荐使用激素，G1如果肌酸激酶水平升高并伴有肌力减弱，可给予激素，对于G3，考虑静脉免疫球蛋白治疗级血浆置换(Ⅱ级推荐)。
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8 A& ~+ q  b& J1 h) i. j  ^2.7 输注反应
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6 a8 K1 ?- h  X. @9 V2 x- p免疫联合治疗可能增加输注反应的复杂性，在KEYNOTE-407研究中，帕博利珠单抗(pembrolizumab)联合化疗组和化疗组G3~4输注反应的发生率分别为2.4%和0.6%。
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CSCO指南与NCCN指南基本一致：对轻微或中度的输注反应需要对症治疗、减慢输液速度或暂停输液；对再次发生的输注反应也需要考虑永久停药；对严重的、危及生命的输注反应推荐参考各种输注反应指南迅速处理；对3~4级输注反应患者建议永久停药。但CSCO指南更为细致，G1~4分别详述处理方案。

$ |) d0 N9 ]5 m" K2.8 少见毒性管理

" H4 f# [1 {  P5 {NCCN指南中并未按照常见和少见进行分类。
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2.8.1 神经系统毒性
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与NCCN指南基本一致，但CSCO指南在分级上更为细致。

0 z3 h) o" N( X$ ?(1)重症肌无力(MG)：无G1；G2：暂停ICIs，给予吡斯的明，可予口服激素；G3~4：永久停止ICIs，除激素外，可考虑免疫球蛋白或血浆置换。
(2)格林巴利综合征：无G1；G2~4，永久停止ICIs治疗，应用大剂量激素冲击，与免疫球蛋白或血浆置换联合应用。
! B' q: l9 }8 Y(3)无菌性脑膜炎：G1~2暂停ICIs，G3~4永久停止ICIs；激素治疗为主；在脑脊液结果明确以前，经验性给予抗病毒(静脉给予阿昔洛韦；CSCO指南中还推荐经验性抗生素治疗；Ⅱ级推荐)。
(4)脑炎：G1~2暂停ICIs，G3~4永久停止ICIs；激素治疗为主，如果症状严重或者出现寡克隆带，给予激素冲击或免疫球蛋白治疗，如果病情进展或出现自身免疫性脑病，给予利妥西单抗(CSCO指南推荐或者血浆置换)；在脑脊液结果明确以前，经验性给予抗病毒(静脉给予阿昔洛韦；CSCO指南中还推荐经验性抗生素治疗；Ⅱ级推荐)。
  p4 }6 c7 a+ f. ?9 [) d(5)横断性脊髓炎：一旦发生，永久停止ICIs，根据病情，可给予大剂量激素冲击联合免疫球蛋白或者血浆置换(Ⅱ级推荐)。
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2.8.2 血液毒性
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NCCN指南中并未涵盖免疫相关血液毒性。血液毒性并不多见。SHR-1210的Ⅰ期临床研究显示，贫血发生率为11%，其中G3~4为2%；白细胞减少症为12%，血小板减少症为1%，无G3~4 irAEs[16]。G1溶血性贫血和血小板减少症可以安全地继续治疗，更严重的需要激素治疗，无效的话需要给予免疫抑制剂。再生障碍性贫血和获得性血友病，无论级别，均需停药，对于获得性血友病，G1即建议给予激素及输血支持治疗；G2给予凝血因子替代治疗，予激素±利妥昔单抗±环磷酰胺；G3~4，如果上述治疗后继续恶化，予环孢素或免疫抑制剂治疗。对于再生障碍性贫血并不推荐使用激素，而是造血生长因子、ATG+环孢素和环磷酰胺等治疗。由于肿瘤、其并发症和其他抗肿瘤治疗均可导致血细胞减少，因此在诊断免疫相关的血液系统毒性时应排除这些因素。

2.8.3 肾脏毒性
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CSCO指南中加入中国数据：在中国启动的PD-1抑制剂的临床研究中，肾功能不全的发生率 < 5%，均为G1~2肾脏毒性。Ipilimumab和纳武利尤单抗(nivolumab)联合或序贯使用时发生率会增加，帕博利株单抗联合化疗可能也会引起肾脏毒性的发生率增加[17-18]。G1可以继续ICIs治疗；G2暂停ICIs治疗，给予激素治疗；G3~4永久停用ICIs治疗，激素效果不佳可考虑加用硫唑嘌呤/环磷酰胺/环孢素/英夫利西单抗/霉酚酸。

2.8.4 心脏毒性
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1 s* P* _! \) D, t, A4 R4 w" \. S心脏毒性发生率低，但心肌炎是致死的主要原因，更常见于免疫联合治疗时。与NCCN指南基本一致，轻度异常者治疗期间密切随访；G2请心内科积极处置基础疾病；G3~4永久停用ICIs，立即请心内科会诊，给予大剂量激素脉冲治疗，G4激素治疗24 h无效考虑加用ATG/英夫利西单抗，但应注意的是，英夫利西单抗与心力衰竭有关，对中~重度心力衰竭患者禁用大剂量英夫利西单抗。
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; F* m; s% m9 u  N# I/ O2 Z8 `2.8.5 眼毒性

最常见的是葡萄膜炎和巩膜炎，但发生率 < 1%[19-20]。发生G1毒性反应继续使用ICIs治疗，予人工泪液，1周内请眼科会诊；G2毒性反应暂停ICIs治疗，立即转至眼科就诊，予以局部或全身糖皮质激素治疗；G3~4毒性反应永久停用ICIs治疗，立即转至专科就诊，予以全身联合局部糖皮质激素治疗。
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( L; t$ Q9 N, e6 @: F8 h  T6 V结语
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' e2 @2 {6 `6 ~1 f尽管ICIs总体具有良好的耐受性，但仍会产生严重或者不可逆的毒性反应，尤其在广泛应用的时候，对不良反应的管理就显得尤为重要。由于irAEs牵涉面广，有必要进行多学科的合作和处理。随着对其毒性研究的不断深入，相应的临床指南越来越多，但中国指南结合中国国情，能够更好地应用于中国人群，值得注意的是，随着ICIs使用的迅速增多，人们对毒性反应认识会不断提高，指南也需与时俱进。
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* L6 A0 R2 h& S. \% E) o4 F! S引用本文：
赵静, 苏春霞. 《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》解读:对比NCCN免疫治疗相关毒性管理指南[J]. 实用肿瘤杂志, 2020, 35(1): 11-15.

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