恩曲替尼对NTRK／ROS1强大活性

2019年8月15日FDA批准Entrectinib用于患有ROS1阳性，转移性非小细胞肺癌和NTRK基因融合阳性实体瘤（不限癌种）的患者
% v  T2 }* e7 c: [*2012年10月至2016年3月对Entrectinib进行两项（ALKA-372-001和STARTRK-1）1期临床实验总共119例晚期实体瘤患者。其中包括原发性脑，头颈部，肉瘤，乳腺癌，黑色素瘤，肾细胞和卵巢肿瘤。主要71例是NSCLC，其次是胃肠道肿瘤18例
0 w2 d0 d; \5 E1 t5 n+ K* c! Y+ F6 q*60例基因重排融合涉及NTRK1/2/3、ROS1或ALK。
9 x) K4 v4 ~$ R) C* T+ o0 j*53例有其他分子改变，大致为突变、扩增、拷贝数变异或插入/删除，
*6例未知的NTRK1/2/3、ROS1或ALK改变。
  q9 I) [- F$ s5 X0 M# _结果
*肿瘤中没有包含NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排融合的患者中未观察到反应。
, Q2 R) l5 i( R2 W% }+ U0 ^' l*但1例ALKF1245V突变神经母细胞瘤患者除外，确认的部分反应(PR)持续了8.3个月;由于临床获益，该患者在研究治疗中坚持了3年半以上。
, Z  F# Z: C. y, ?*25例复发基因重排涉及ROS1 (n = 6)或ALK (n = 19)的患者在Entrectinib之前分别接受了ROS1抑制剂(crizotinib)或ALK抑制剂(crizotinib、ceritinib或alectinib)，未观察到任何反应。19例ALK患者中有13例曾接受过一种以上的ALK抑制剂，其中2例曾接受过两种以上的ALK抑制剂。
25例一线使用Entrectinib，其中24位颅外实体瘤和1位胶质神经胶质瘤
患者的具体分子概况
7 E) R# ]; g' [
! ^- k0 `* j* ]9 d* ~24例颅外实体瘤患者的瀑布图
- o; v6 v" q" l3 U*3例NTRK1 /2/3重排融合，客观缓解率（ORR）为100％。
5 ^+ [5 f9 e. R2 [) b2 W*14例ROS1重排融合的实体瘤中，ORR为86％，2例肿瘤完全消失。
* u; \. G2 T8 g/ u' c# D*7例ALK重排融合的实体瘤中，ORR为57％。
) `" d9 O" R. m3 `. c5 y2 i*24位患者中位肿瘤降低了60％。

% _7 {. G+ d# }数据截止日期为32个月的ROS1患者中，ROS1和ALK重排融合中位PFS分别为17.4个月和7.4个月。3例NTRK融合的，PFS分别为2.6个月，4.6个月和15.1个月

0 r  ]8 B2 i* Z( l颅内活性
3 |. D- ?( q1 c( p6 z! E在25例有32％的患者在接受Entrectinib治疗之前已有脑原发或脑转移。反应63％。值得注意的是，一名非小细胞肺癌NTRK1重排患者未接受放射治疗的情况下发现了15至20个脑转移灶，在15个月内脑部肿瘤完全消失。
- c* F. E( q1 G4 S2 m  Z
# ]; J, G$ F4 G  _8 v剂量
2 S9 w6 T' e- l: D+ g空腹或随餐
成年人每天一次600mg
≥12岁的儿童和青少年
2 r) _, T  I9 _( A表体面积 0.91至1.1 m 2：口服：每天一次400 mg
表体面积 1.11至1.5 m 2：口服：每天一次500 mg
7 u, k$ I8 P4 S& X9 i" a+ q表体面积 > 1.5 m 2：口服：每天一次400 mg
& c7 i1 L& [3 L' \5 Y, c; O副作用
（ALKA-372-001或STARTRK-1）


参考文献
* `: x8 _& H, F& c- J( UNote: Supplementary data for this article are available at Cancer Discovery Online
S. Siena, L. Giannetta, G. Cerea, G. Marrapese, M. Schirru, A. Amatu, K. Bencardino, L. Palmeri, A. Sartore-Bianchi, A. Vanzulli, S. Cresta, S. Damian, M. Duca, and F.G. De Braud are ALKA-372-001 investigators.
: F" m( r' L  z: a- H) s) T+ l$ yA. Drilon, S.-H.I. Ou, M. Patel, M.J. Ahn, J. Lee, T.M. Bauer, A.F. Farago, J.J. Wheler, S.V. Liu, R. Doebele, and A.T. Shaw are STARTRK-1 investigators.