“免疫炎症型”双刃剑-C反应蛋白——经典病例谈免疫治疗优势人群

“免疫炎症型”双刃剑-C反应蛋白——经典病例谈免疫治疗优势人群

                               
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: m6 O$ f2 q- |$ O与爱共舞论坛01-21 21:46

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8 e' P7 x1 Z6 i2 t5 ]

本文作者：Vv
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关键词：

免疫炎症型、C反应蛋白、免疫性肺炎
7 }. Y( u# P7 a& j( V
- O  P! E; M( h5 D2019年5月15日《Nature》杂志在一项关于局部炎症性与免疫反应的研究中解释到，

免疫
2 j$ n) @6 ], j9 ]/ l+ N% G" ?
+ w( y5 C4 _- f8 {) L疗法（如PD-1免疫检查点阻断，CTLA-4）,往往需要肿瘤组织炎症反应的预存在（如免疫炎
. H6 ^; y' v, Y. P
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症型）。但由于缺乏这一反应，免疫疗法对许多肿瘤不起作用。

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免疫炎症型（Immune-inflamed tumor），是指肿瘤细胞内部、基质、周围环境均有大量
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的免疫细胞浸润，如CD4、CD8+T细胞、免疫提呈细胞及单核细胞系等，这表明该肿瘤环
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( G3 z6 P) D3 |# x境已存在“炎症反应”，处于激活或半激活状态，使用免疫检查点抑制剂会产生快速有效的
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+ T# ~6 S) t& X3 d  T应答。

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PD-1抗体主要通过两大机制实现杀伤肿瘤的作用。首先，PD-1抑制剂阻断PD-1和PD-L1/2
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6 x+ K& J: D. O: O' `, P

4 Q0 A5 K" }5 ?. i" Q结合，使T淋巴细胞恢复对肿瘤细胞的识别和清除功能。其次，淋巴结中，PD-1抑制剂解除


' Y& S2 y1 r0 @活化和增殖抑制，使肿瘤特异性T细胞处于活化状态，促进增殖。
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在重新激活T细胞对肿瘤免疫应答的过程中，可能异常增强自身免疫反应，导致更多的自体
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, b6 ]% s9 R3 D5 }9 r
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+ l- k. h5 V2 d1 p6 |/ [攻击性症状，由于免疫系统的失衡，使正常器官表现为“自身炎症反应” 称之为免疫相关不
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( P8 Y& A* w, X( B2 |( t$ t- F
9 B' ?# m& w' }0 R- E& o良事件(IRAEs)。
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! r; r. c1 d$ w* B% y0 Z) m, Q
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C反应蛋白（C-reactive protein,CRP），是一种机体受到入侵或组织损伤等炎症型刺激
. }7 D3 v$ r' n2 B# ], E: U) n. R


时，应激状态下，IL-6、IL-1、TNF-α等炎性因子可诱导肝细胞合成的急性相蛋白。
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, K6 Q5 c  @# G/ [( h9 i. b& e+ ^9 T
, l; b4 w3 b# ~" }; Q" r
0 o  S6 y8 Y: ~! L  j. n0 y0 a

在免疫治疗队列中，C-反应蛋白与免疫炎性反应、免疫应答、免疫致命毒性（免疫性肺炎，

+ `8 q9 ?: y! n7 T% @) q1 n1 Z( P6 L7 [
# t6 W* D& I3 |1 J& P
免疫性心肌炎等）似乎息息相关，下面分享5例肺癌IO病例，反思C反应蛋白作为双刃剑在


. @; p9 [0 d0 {" U7 Z2 F+ C& `3 G免疫治疗过程中的重要提示作用。
. P5 {& U! P( C& m! P, o
2 O1 \5 a$ h, n# z6 d

病例一

患者男性，60岁+，肺腺癌晚期，无突变，PD-L>25%+
3 l' L- b" b0 l4 V/ z# a1 y4 U% C  d7 \

一线治疗方案：国产免疫+化疗
1 Q9 c1 P/ o! y1 r( \

患者接受IO联合治疗3天后开始出现明显乏力，浑身酸痛，每日伴随间断性发热至39℃，气
, c! Z) b, X! U9 S2 T- B& r' i

' o. P6 Q8 E; Q1 \1 Y  i! }" s0 @促，呼吸困难，咳嗽加剧，持续时间长，体感差。经一周广谱抗生素治疗无效，CT检查无异
- ]4 \  t7 C& I7 h. |8 c
* h- u, b  N) u: F: L
5 f& Z$ ~( @" S; }常。10余天后，血检白细胞数目正常值，C反应蛋白>136mg/L，医生未考虑激素干预。又
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- i. b+ f0 W/ a" e4 ?& y: G
0 T; I0 w# l- i  L3 e6 c' O  C经持续发热一周后，患者送往ICU抢救，再次经CT检查，双肺全白，结合临床考虑免疫性肺
) e" d5 i/ K( _1 h# l/ J1 \4 I
, g8 R' G/ G* P3 }! H. u6 E炎，抢救无效。

3 [: Q/ G3 r8 o  r+ n  C

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病例二

患者女性，50岁+，肺肉瘤样癌伴少部分鳞癌晚期，无突变，PD-L1>50%+


" [) U+ G$ [2 i3 a. s5 q/ L

一线治疗方案：K+紫杉醇+铂类。
. {: v1 P6 |6 s$ v: p
$ D$ \6 Z$ e& k' U3 G. F* {

患者接受IO治疗后，一周内即出现明显发热，咳嗽，呼吸困难，气喘，胸闷等症状加剧，血

# G( }' z- \/ x液检测白细胞数目正常值，C反应蛋白>100mg/L,患者意识不清醒，结合临床累及>70%肺

0 o3 P4 J; Q0 k$ `8 \/ l叶，考虑重度免疫性肺炎，送往ICU抢救，经一周泼尼松激素治疗，患者临床症状缓解，逐

渐转好，疼痛缓解，呼吸，咳嗽均缓解，四周后体力恢复，经CT检查，50%PR,肿瘤明显退
2 G6 b; z% b/ f$ o* t$ F" \+ I
缩。患者因重度免疫性肺炎，暂停IO治疗，肿瘤持续缩小,后期患者再次挑战IO治疗，因肺

部重度感染患者不幸离世。

5 P" h' _2 d& @# o/ j2 r. c

病例三

患者男性，65岁+，肺肉瘤样癌晚期，Met突变，PD-L1>80%+

0 `4 |$ G1 R( _# l; z8 y6 k

一线治疗方案：紫杉醇+卡铂 无效；
+ @5 m% d$ u5 G( u) S
二线治疗方案：克唑替尼 一个半月后耐药；

+ G, Q2 U3 k, M- ?
$ e0 X' N6 }2 `1 |# q! x

三线治疗方案：K+白紫4周期后单K维持
$ R. y; l, G5 ^- ^  E8 H0 u+ C。

患者接受IO联合治疗后，出现乏力，皮疹，稍许咳嗽，浑身酸痛等副作用，发热至40°，同
) _# l  K: R% P, k

时服用双氯芬酸钠缓解骨肉疼痛，持续至20余天后经血检查C反应蛋白>118mg/L,CT影像


学评估，肿瘤明显缩小。
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- v; f2 C5 P. p                               
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" R0 [$ p% c. E6 A- Y

病例四

+ i6 [0 ?. [: u

患者男性，50岁+，肺疑似含腺癌(后确诊大细胞肺癌)晚期，KRAS TP53突变，PD-


L1>50%+
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( I2 b  w, Q0 s! R9 p# U7 d( r  c
8 m# B0 F1 k& f" B' w

一线方案：卡博替尼；
$ `2 @+ b" P% {9 G9 Z; u
9 a. i! y; d; ~9 @' o: a2 Z3 |, R

二线方案：PD-1单药。
; [3 V- d- k; j! X+ o

患者接受PD1治疗第12周后时出现发热至38℃，咳嗽加剧，流涕，浑身酸痛等重感冒症


( E; J: C" |, q! V# t4 L4 b状，卧床5天，随后血检复查C反应蛋白持续升至90mg/L，又经两周后影像复查，肿瘤明显


6 L8 @7 J- L( |+ l; Z缩小。
3 G! [: T+ _, p  v

                               
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病例五

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5 ]  o( Q9 [5 H( C  _. F3 U1 K" G

患者男性，60岁+，肺鳞癌三期，PD-L1>70%+，TMB12

一线方案：白紫+卡铂+K药
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。

患者接受白紫+K四次联合治疗后，肿瘤大面积退缩达到90%PR，随后继续选择单K治疗，
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# c, D3 i. r; O& y. L% j0 \
在接受第七针单K后，患者体感出现不适，主要表现为背痛，略有咳嗽。血液检查C反应蛋白
* v( A% ]9 `- c3 }$ W
# T: d& |" Y0 Q( i8 ]2 @0 i2 _
13，中性粒细胞略高。患者于30天后出现发热37.8℃，咳痰略带血丝，背痛等症状，期间

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# p; S0 f5 ]! K, Y
3 P  C9 y! y+ k0 ]7 q6 J
; ~+ K( G& X- s6 P4 P抽血化验，C反应蛋白升至70mg/L +,影像呈大面积扩散，结合临床，疑似免疫性肺炎。
! a3 l  o( m( o, e/ W


; n- b% Q; p2 [' v7 z& y1 V

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  ~) t, h  T" r" n: {& U9 p

给于抗生素及泼尼松进行治疗，一周后患后症状缓解，4周后患者影像复查，影像大面积退
! u" i, a  ]1 w! ^# N: }* e

8 D: z, u2 e% V2 R5 v
' }  d) n$ L8 C2 r' X8 z缩，近乎CR。
8 S2 b' Y1 ?2 x2 @2 Q( F

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0 v& C& b% U, ^  F! p, e

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. T2 A" v; `3 w2 e9 j& I0 b


& r4 w6 [+ M2 F. T

综上，患者在接受免疫治疗过程中，淋巴细胞在经历了激活，反应，凋亡直至衰竭的过程，
1 M6 M6 w1 L; i" H- p* I


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可能会导致体内促炎、抗炎自稳机制的持续失衡，出现全身性炎症反应的高免疫状态。

+ W; \3 F% T  X2 O; L7 q7 k

1 B/ F: M, X2 n) Q) O+ a

免疫性肺炎作为免疫治疗中风险最高的不良反应之一，其可能发生在患者接受免疫治疗开始
/ G2 p9 q- |$ r! m, ^
: k2 ?* {: e6 u! q( |, j$ l到结束的任何时间点（中位时间在2.8个月左右），常见的临床表现为气短或呼吸困难、胸
+ L. f) \6 L1 j% }$ r2 |% F; k
- o: d3 |( T3 U+ _# r  k! k
( |: j: P& T: K. I痛、咳嗽、发热和低氧，早期影像学或无明显像，加重时肺损伤呈多样性，可包括磨玻璃

" L2 Y" v8 |- N影、实变、纤维条索、网状影等。结合病理，最常见为机化性肺炎、特异性间质性肺炎、弥

漫性肺泡等。可为急性、亚急性，慢性，隐匿性，爆发性病程。
) H& Q6 V9 C' z9 U; c! |, `3 K  f

轻度免疫性肺炎患者一般可暂停用药选择口服激素治疗，重症应接受口服/静脉激素治疗，
: f$ v$ D9 O! ~$ T- d

# d9 ~) E2 `) d/ o% c' S4 z缓解不佳需接受英夫利昔和环磷酰胺免疫抑制剂治疗。




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+ r; k; x. j; j: S7 k6 V

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临床上，由于免疫性肺炎的特异性，缺乏影像，血清标记物的相关诊断依据，但结合实验室
$ Q$ u. k/ N% e" [
8 f! R2 ~$ [  Z3 K  {1 w
查据资料，及现实患者中的经验总结，我们发现炎性指标“C反应蛋白”作为一项灵敏度


高，特异性强的机体炎症反应指标具有较为明显的相关性，常呈现短期内连续显著的上升过

& ~5 _4 H8 f% U5 ~* |! J7 {程。
) y4 i( t) s' b" }0 K3 V+ @

, f8 P% S" L1 V: u# g9 y

                               
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: ~3 J4 f+ O' X+ h1 u& c

$ P! M, i+ b. c8 g4 V

当我们大开脑洞，将“炎症型患者“与“C反应蛋白”、“免疫性肺炎”三者联系到一起，
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- Q  }, N# [  Z$ u( p' j- w$ F; @1 r4 n

* V3 D6 y) E% z% d0 B% d, x也不难解释，为何少数“幸运儿”经免疫性肺炎后达到大面积肿瘤退缩的良好疗效
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# e% a% X" E' C

2017年Nature杂志发表过一篇综述免疫环境的文章写道：“免疫炎症型对免疫治


疗应答最佳，联合化疗是有效的”。当免疫驱动肿瘤的局部炎症反应，使免疫系统能够靶向


并攻击全身的肿瘤细胞时，“免疫炎症型患者”便出现了明显的应急反应。是否能观测到


+ b+ n- k' f' e# U4 ^: P% B标记物，如何利用好“C反应蛋白”这把敏感的双刃剑，及时合理的应对irAEs，将免疫治


疗“优势患者”转危为安，这些都值得我们更广泛的关注和思考。
; e; n/ {) @9 V
# L% e. P6 o5 P* S
" f& P$ Y* v- j/ P8 _

参考文献：

1. 周光炎.免疫学原理（第四版）

) E1 o# t0 |+ k7 z

2. 曹雪涛.医学免疫学（第六版）

3. Postow MA, Sidlow R, and Hellmann MD. Immune-related adverse events

8 s% f/ v, o6 q0 Z: O
associated with immune checkpoint blockade. N Engl J Med, 2018; 378: 158-68

1 \; X- E. n$ R. C

4. 《中国肺癌杂志》2 0 1 9年10月第22卷第10期 Chin J Lung Cancer, October 2019,


/ R/ v: P1 Q) VVol.22, No.10
7 }! v8 v7 d' \) e( @

. y: ?! S: d# z7 b% R% e5 b% O+ S+ C

5. CRP in SSc: Identifying a Severe Phenotype—Persistently elevated levels of C-



% i4 {: [: v& H7 D$ Freactive protein indicative of worse systemic sclerosis, study
0 J. u2 g, T1 `6 a6 A; W

shows.medpagetoday.December 06, 2019.

: F& k$ I$ Z+ F0 r9 v8 z

6. 蔡修宇 黄志锋NCCN免疫治疗相关毒性管理指南2020.1版本（3）
3 f9 Z3 h% d" ?* ?3 ~: L( O

7. Nature2017Jan18.541(7637)321-330

- k) ^% {  h, B4 r) _/ q' n! u; j' ^+ o

免责声明：
" F. U# _* @1 c( P
$ Y8 f# N3 ?  T. s% ^6 E0 A/ b

本文仅代表作者个人对文献的解读和理解，不代表任何集体或者官方观点，也不可作为临床



4 o* \0 Q- m: y3 r% R$ T" d$ `证据和治疗依据。

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( P" w  I+ |$ Y* n

才华与颜值齐飞的Vv所写的这篇C反应蛋白的重要表征意义，源自于一个病友的父亲，在采用PD—1和化疗方案之后，C反应蛋白100多，出现了大白肺这种免疫性肺炎的症状，由于未能及时采用激素冲击治疗，导致短短一个月之后去世。这篇文章的重要提示就是免疫治疗时一定要注意C反应蛋白的指标，以便及时判断是否出现免疫性肺炎的副作用。

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如果患者本身平时超敏C反应蛋白就高，那适合用免疫治疗吗？好怕会出现夺命肺炎。

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可不可以认为如果没发生免疫性肺炎的话，就说明免疫治疗对癌细胞也没有进行攻击，最终会导致缓解程度不高？谢谢

我们家免疫性肝炎，但超敏c为正常数值

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bobo36 发表于 2020-05-15 23:00
( @; s* U& E3 E$ Y* c: d7 i我们家免疫性肝炎，但超敏c为正常数值

1 d' E8 s' V6 D! i5 O7 ~4 o% d请问你家免疫性肝炎怎么处理?

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xiaorain 发表于 2020-05-16 14:45
6 J+ S# m3 `: E8 d" e3 D8 B% ?# ~请问你家免疫性肝炎怎么处理?

口服激素。。。。。。。

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这么好的文章收藏了

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我家c反应蛋白在打完第三针k药后从正常值持续升到35了，这个是否意味着有免疫性肺炎？

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