“免疫炎症型”双刃剑-C反应蛋白——经典病例谈免疫治疗优势人群

“免疫炎症型”双刃剑-C反应蛋白——经典病例谈免疫治疗优势人群

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与爱共舞论坛01-21 21:46

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( N; t$ t" C) a5 |* o

本文作者：Vv

关键词：
  V5 s& \$ O5 U: j* G

免疫炎症型、C反应蛋白、免疫性肺炎
: s; a* N1 R8 x  R' [" ~
: T5 }/ ]( Q: V2019年5月15日《Nature》杂志在一项关于局部炎症性与免疫反应的研究中解释到，

免疫
1 o1 _# f; v+ o" l: k
) E: H8 f- f+ w% u4 K3 \- s- i疗法（如PD-1免疫检查点阻断，CTLA-4）,往往需要肿瘤组织炎症反应的预存在（如免疫炎

, Z* z/ U6 m: S2 e& C- a' @
症型）。但由于缺乏这一反应，免疫疗法对许多肿瘤不起作用。
( E7 i, }, ?7 a- w
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8 v' o. F* x/ g# z2 D' S8 }/ Y
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免疫炎症型（Immune-inflamed tumor），是指肿瘤细胞内部、基质、周围环境均有大量

# X" U% k' m* p0 g, D* T

- `+ R7 R) B$ i" S的免疫细胞浸润，如CD4、CD8+T细胞、免疫提呈细胞及单核细胞系等，这表明该肿瘤环
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6 M+ {+ U7 i" C. R* r2 S
2 a  f. e) \7 v/ T( N  o# x/ P. H1 M境已存在“炎症反应”，处于激活或半激活状态，使用免疫检查点抑制剂会产生快速有效的
. A8 n* j( _- J% R/ A

( `, z) M$ R& _% d# R  L
应答。

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9 l' i' j6 K1 X' o% Q) ]/ @

PD-1抗体主要通过两大机制实现杀伤肿瘤的作用。首先，PD-1抑制剂阻断PD-1和PD-L1/2

3 V) i. k/ [( f) V
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结合，使T淋巴细胞恢复对肿瘤细胞的识别和清除功能。其次，淋巴结中，PD-1抑制剂解除


) r8 g9 n" K* ^" b3 B' [' k活化和增殖抑制，使肿瘤特异性T细胞处于活化状态，促进增殖。
) I1 k# h0 N- S

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% ~9 N4 {! N/ T1 Y

  D+ |$ `" i4 S/ x0 i8 c

在重新激活T细胞对肿瘤免疫应答的过程中，可能异常增强自身免疫反应，导致更多的自体

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; g3 M8 O6 q- q- L+ ]: J
' ]$ R$ W5 W' C! S% a8 h# O& ~攻击性症状，由于免疫系统的失衡，使正常器官表现为“自身炎症反应” 称之为免疫相关不
$ U0 x" q  L, W8 j
- e# s$ ]/ }/ i: A$ {6 M# I, S
9 Y& H5 a% M# e# ~! l良事件(IRAEs)。

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C反应蛋白（C-reactive protein,CRP），是一种机体受到入侵或组织损伤等炎症型刺激



时，应激状态下，IL-6、IL-1、TNF-α等炎性因子可诱导肝细胞合成的急性相蛋白。

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0 C4 T. v" d/ {: I( e& g! d( T: w% p

在免疫治疗队列中，C-反应蛋白与免疫炎性反应、免疫应答、免疫致命毒性（免疫性肺炎，


# K4 I3 n6 t1 G
免疫性心肌炎等）似乎息息相关，下面分享5例肺癌IO病例，反思C反应蛋白作为双刃剑在
) H4 _' [4 K2 y- D, n

! K0 ]+ ?/ x: R0 a$ E& D9 g免疫治疗过程中的重要提示作用。
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! }9 t* @$ Z/ \. U6 y9 |) ?/ x. ]

病例一

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患者男性，60岁+，肺腺癌晚期，无突变，PD-L>25%+
0 L( F0 }) h7 `1 u+ r8 S

一线治疗方案：国产免疫+化疗

& L  b5 T" l5 D8 K

患者接受IO联合治疗3天后开始出现明显乏力，浑身酸痛，每日伴随间断性发热至39℃，气
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- T+ q" z: ]& K- V4 r
+ {1 b) q- E3 F" n2 M5 C# @促，呼吸困难，咳嗽加剧，持续时间长，体感差。经一周广谱抗生素治疗无效，CT检查无异


5 T% m- b/ Y$ D9 X5 i  w, p$ C' P* H常。10余天后，血检白细胞数目正常值，C反应蛋白>136mg/L，医生未考虑激素干预。又
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6 w% S5 C% c& U# j1 Z
经持续发热一周后，患者送往ICU抢救，再次经CT检查，双肺全白，结合临床考虑免疫性肺

; n* E1 d) ?2 N) k! q6 ?& k炎，抢救无效。

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病例二

患者女性，50岁+，肺肉瘤样癌伴少部分鳞癌晚期，无突变，PD-L1>50%+
" P5 [. l: s9 m3 o

一线治疗方案：K+紫杉醇+铂类。

# U) t$ ?9 F2 M6 h9 Q
8 m3 P/ J8 O3 u: }5 z2 _

患者接受IO治疗后，一周内即出现明显发热，咳嗽，呼吸困难，气喘，胸闷等症状加剧，血

液检测白细胞数目正常值，C反应蛋白>100mg/L,患者意识不清醒，结合临床累及>70%肺
2 }- L/ X8 \3 y4 R! p  g6 f% f6 F1 a
叶，考虑重度免疫性肺炎，送往ICU抢救，经一周泼尼松激素治疗，患者临床症状缓解，逐
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% B# p4 {" s( r  Z6 I- j% ?渐转好，疼痛缓解，呼吸，咳嗽均缓解，四周后体力恢复，经CT检查，50%PR,肿瘤明显退

  H* _1 U: {# N) _* Y4 f缩。患者因重度免疫性肺炎，暂停IO治疗，肿瘤持续缩小,后期患者再次挑战IO治疗，因肺
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部重度感染患者不幸离世。
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& Z8 s. Y. [% s1 r5 q( f; P, z$ p

病例三

患者男性，65岁+，肺肉瘤样癌晚期，Met突变，PD-L1>80%+

一线治疗方案：紫杉醇+卡铂 无效；
0 V9 P' Y' h% Z
* v& I* m& k  E* B二线治疗方案：克唑替尼 一个半月后耐药；

三线治疗方案：K+白紫4周期后单K维持
。

患者接受IO联合治疗后，出现乏力，皮疹，稍许咳嗽，浑身酸痛等副作用，发热至40°，同


1 F; h2 @/ H0 a0 B% {时服用双氯芬酸钠缓解骨肉疼痛，持续至20余天后经血检查C反应蛋白>118mg/L,CT影像
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- f) d5 ?% f. E8 o  [% }& Z4 q  l1 t
% k: |, }* [& n; T4 d  C, F- e3 l1 n学评估，肿瘤明显缩小。
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病例四
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患者男性，50岁+，肺疑似含腺癌(后确诊大细胞肺癌)晚期，KRAS TP53突变，PD-

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L1>50%+


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一线方案：卡博替尼；
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二线方案：PD-1单药。

患者接受PD1治疗第12周后时出现发热至38℃，咳嗽加剧，流涕，浑身酸痛等重感冒症

- f6 L2 Q: z. i) x* d: T8 P
状，卧床5天，随后血检复查C反应蛋白持续升至90mg/L，又经两周后影像复查，肿瘤明显
$ t' O7 W) R! H1 f& t  K
! e. E; U+ V: ~8 i; H
缩小。

                               
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病例五

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患者男性，60岁+，肺鳞癌三期，PD-L1>70%+，TMB12
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, o& w3 v2 y" @# P8 u

一线方案：白紫+卡铂+K药


8 }: h7 v! w! ^) H( U" X# ~  A  Y。

患者接受白紫+K四次联合治疗后，肿瘤大面积退缩达到90%PR，随后继续选择单K治疗，


2 t2 B- t; S  l在接受第七针单K后，患者体感出现不适，主要表现为背痛，略有咳嗽。血液检查C反应蛋白
/ u/ E+ U0 x5 b1 n  A6 x

/ F" I! B+ [6 E# e13，中性粒细胞略高。患者于30天后出现发热37.8℃，咳痰略带血丝，背痛等症状，期间
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' J4 J8 h1 `6 n, a6 @9 `3 O. Y

7 ]7 W$ L6 M) Y9 k0 s# J0 b
9 n% p& K& J3 s$ @: o3 d' G! M抽血化验，C反应蛋白升至70mg/L +,影像呈大面积扩散，结合临床，疑似免疫性肺炎。
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给于抗生素及泼尼松进行治疗，一周后患后症状缓解，4周后患者影像复查，影像大面积退
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2 v& V0 \5 o+ M

2 r' D  p; S2 T, E3 p缩，近乎CR。

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综上，患者在接受免疫治疗过程中，淋巴细胞在经历了激活，反应，凋亡直至衰竭的过程，
; G6 l7 Q8 h+ Q9 G" g' a

- z. y& u4 [5 b2 y4 G  r. \

) a( x1 Z1 T# W5 l$ j' ]+ H可能会导致体内促炎、抗炎自稳机制的持续失衡，出现全身性炎症反应的高免疫状态。


. Y5 s) r+ ]9 }& p; T( V. s: I5 M1 D
" U* c; o, B) i1 U9 d8 U, B

免疫性肺炎作为免疫治疗中风险最高的不良反应之一，其可能发生在患者接受免疫治疗开始
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到结束的任何时间点（中位时间在2.8个月左右），常见的临床表现为气短或呼吸困难、胸

2 q# k7 a: N( l/ ^; k$ p6 ~( h
痛、咳嗽、发热和低氧，早期影像学或无明显像，加重时肺损伤呈多样性，可包括磨玻璃

2 G# M9 ]5 \7 n2 z% y影、实变、纤维条索、网状影等。结合病理，最常见为机化性肺炎、特异性间质性肺炎、弥
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$ e" o% _- y. z5 {漫性肺泡等。可为急性、亚急性，慢性，隐匿性，爆发性病程。
# |2 O$ ?  J. x

轻度免疫性肺炎患者一般可暂停用药选择口服激素治疗，重症应接受口服/静脉激素治疗，

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缓解不佳需接受英夫利昔和环磷酰胺免疫抑制剂治疗。
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) i" H5 \& ~) \$ \" e' @

临床上，由于免疫性肺炎的特异性，缺乏影像，血清标记物的相关诊断依据，但结合实验室


5 E/ T0 V6 B% C! f- `# `4 {查据资料，及现实患者中的经验总结，我们发现炎性指标“C反应蛋白”作为一项灵敏度

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高，特异性强的机体炎症反应指标具有较为明显的相关性，常呈现短期内连续显著的上升过

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" k& C  U7 k2 J7 r: ]) T
. i5 u7 H9 O& U- T/ \; P4 H

当我们大开脑洞，将“炎症型患者“与“C反应蛋白”、“免疫性肺炎”三者联系到一起，

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! R2 v; ?: a  Y% P0 S! g
也不难解释，为何少数“幸运儿”经免疫性肺炎后达到大面积肿瘤退缩的良好疗效

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2017年Nature杂志发表过一篇综述免疫环境的文章写道：“免疫炎症型对免疫治
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- D. \  Y5 e7 E# t2 n0 X
# F$ S. M) z9 z& }2 x1 p: j- e疗应答最佳，联合化疗是有效的”。当免疫驱动肿瘤的局部炎症反应，使免疫系统能够靶向
5 L* r+ A0 s1 D
  G# V0 Z3 P0 x5 l+ Q) u: J) f
并攻击全身的肿瘤细胞时，“免疫炎症型患者”便出现了明显的应急反应。是否能观测到

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" j! p+ s; {# G& M6 v! |1 ^5 o7 w标记物，如何利用好“C反应蛋白”这把敏感的双刃剑，及时合理的应对irAEs，将免疫治

; i( P. T  D3 l* t; L6 r+ a
疗“优势患者”转危为安，这些都值得我们更广泛的关注和思考。


; X+ E  ~* Y; m" l- w0 K+ {

参考文献：

1. 周光炎.免疫学原理（第四版）
/ V9 w* Q9 ]' y& p) B

2. 曹雪涛.医学免疫学（第六版）

3. Postow MA, Sidlow R, and Hellmann MD. Immune-related adverse events
: z% O$ C4 Q6 s: A6 ~. O8 ~7 j

associated with immune checkpoint blockade. N Engl J Med, 2018; 378: 158-68
# i: B' W& l! R

4. 《中国肺癌杂志》2 0 1 9年10月第22卷第10期 Chin J Lung Cancer, October 2019,
7 i+ g8 f$ K6 [4 M, G! l) g

Vol.22, No.10
0 u- v6 |, ]5 F6 Y$ n7 ]$ P
. k5 N3 l! e5 z2 o# B& b' H

5. CRP in SSc: Identifying a Severe Phenotype—Persistently elevated levels of C-
; m4 D( ^+ t) f5 c5 s


reactive protein indicative of worse systemic sclerosis, study


shows.medpagetoday.December 06, 2019.
6 b' W* g. n# P7 @4 \! d0 |

6. 蔡修宇 黄志锋NCCN免疫治疗相关毒性管理指南2020.1版本（3）
& O9 f9 z* \" q  U5 w4 h' ]" _4 a- D

7. Nature2017Jan18.541(7637)321-330
& |7 r' C8 a# Y: _

免责声明：

本文仅代表作者个人对文献的解读和理解，不代表任何集体或者官方观点，也不可作为临床


( G4 T3 r! L8 M- j$ I( E
证据和治疗依据。

: {( B9 s" K, a  d/ s+ v
- Y' I" F8 s+ O& R
5 c4 p. b- }" E" m# @" A+ H$ I
2 i0 k* Z3 C, L; [) w- ~

才华与颜值齐飞的Vv所写的这篇C反应蛋白的重要表征意义，源自于一个病友的父亲，在采用PD—1和化疗方案之后，C反应蛋白100多，出现了大白肺这种免疫性肺炎的症状，由于未能及时采用激素冲击治疗，导致短短一个月之后去世。这篇文章的重要提示就是免疫治疗时一定要注意C反应蛋白的指标，以便及时判断是否出现免疫性肺炎的副作用。

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如果患者本身平时超敏C反应蛋白就高，那适合用免疫治疗吗？好怕会出现夺命肺炎。

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可不可以认为如果没发生免疫性肺炎的话，就说明免疫治疗对癌细胞也没有进行攻击，最终会导致缓解程度不高？谢谢

我们家免疫性肝炎，但超敏c为正常数值

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bobo36 发表于 2020-05-15 23:00
7 Y1 `$ k9 N+ N) S8 G: O我们家免疫性肝炎，但超敏c为正常数值

9 l- _, o: N! r$ N请问你家免疫性肝炎怎么处理?

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xiaorain 发表于 2020-05-16 14:45
: T; E& m. N0 H. ]: U5 J8 N请问你家免疫性肝炎怎么处理?

. H  H7 |6 \. D' m) n5 y3 Y& F( i  J口服激素。。。。。。。

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这么好的文章收藏了

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我家c反应蛋白在打完第三针k药后从正常值持续升到35了，这个是否意味着有免疫性肺炎？

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