【放大招】深入解读：肺癌EGFR靶点大众路线调研结果报告

最近有一本书叫《医学的真相》，作者是悉达多·穆克吉，他曾经还写过一本大家耳熟能详的书是《众病之王：癌症传》。作者在多年的研究及众多的临床案例中，总结了三条富有哲思的法则：

为什么敏锐的直觉比单一的检查更有效？

为什么不同的人对相同的药物反应不同？

为什么看似有益的医疗方案却是有害的？

本书里，引用了一位医生的话说：根据完备的信息做出完美的决定很容易，而医学却要求你用不完备的信息做出完美的决定。



《医学的真相》认为临床医生的临床智慧是：医生必须在信息不确定、不精准、和不全面的条件下进行治疗。

这些理念用在肿瘤的治疗里面太正确了，由于肿瘤异常的复杂性，如肿瘤的异质性、进化、随机突变、肿瘤细胞与免疫细胞和其他细胞的微环境等等，使得我们总难以彻底认识清楚肿瘤，即便是被吹捧得很热的基因检测，我们只是对活检样本的基因信息做了分析，但是没有取到的样本呢？靶向药物下去就一定效果很好吗？其实未必，因为很多靶向药物在生存期和反应率上只比对照提高了几个月，或者十几个百分点。我们总是很努力，但路还很长。
面对肿瘤的治疗，我们总是在信息不确定、不精准、不全面的情况下进行治疗。我们很多时候希望临床专家、沟通的病友给我们一个明确的答案，其实我们知道很难，如果这个答案既简单又清楚，他们早告诉患者和家属了。



如何更好地去延伸我们对肿瘤的理解，了解其他病友抗癌的路径选择等等，这是一个很急迫的问题。

癌度在前一段时间开展了一项公益调研，调研对象是存在EGFR基因突变的肺癌患者的用药、治疗、预后情况。这项调研受到了众多病友的大力支持，调研问卷的填写完整度非常好，癌度在这里感谢大家的支持。

我们将这次调研的数据和分析结果给大家分享，希望对大家有所助益。癌度将会一直将这类调研做下去。

1您确诊肺癌有几年了？



癌度的调研数据显示，接近一半的病友确诊的时间在1-3年之间，确诊时间在3-5年的病友的比例为19.8%，确诊5年以上的病友占比为10.89%。
我们相信随着医学的进步，生存期超过5年，甚至10年的病友会越来越多，未来医学手段的进步将让我们有更多的手段，肺癌将逐渐地成为一个慢性疾病。

2您的病理分型？


参与这次调研的网友，绝大多数为肺腺癌，比例为91.09%，肺鳞癌占比只有4.95%，由于我们本次调研只限于EGFR突变的病友，因此我们从这个数据里可以看到EGFR突变多数是存在于肺腺癌，但是鳞癌和腺鳞混合癌仍有部分病友是EGFR基因驱动的，这提示我们对于鳞癌、腺鳞混合癌的病友，做较为全面的基因检测仍有可能获益。

3您属于哪种类型的基因突变？

本次调研结果显示，多数的EGFR基因突变是19外显子缺失突变，排在第二位的是21外显子的L858R点突变，需要格外注意的是T790M原发性耐药突变的比例占到了13.86%，即便排除一定的误差，仍然需要注意有部分病友可能最开始就存在T790M，而不是一代靶向药物用过很长时间后才产生的，因此病友在出现耐药后，最好重新进行活检确定耐药基因的情况。

4您是否使用了第一代靶向药物？

受到调研的用户很多已经开始使用了靶向药物进行治疗，而且多数是使用第一代靶向药物：

排在第一位的是易瑞沙（58.91%），

排在第二位的是特罗凯（36.14%），

国产的凯美纳占比只有19.8%，

这可能是因为凯美纳需要一天吃三次，患者的依从性方面要差一点。特罗凯的使用比例不如易瑞沙可能是因为副作用较大，又或者是价格更贵，但特罗凯入脑能力更好。现实中很多病友在第一代TKI的选择上，更加倾向于特罗凯。

5您第一代靶向药物的有效期是多长？

这个调研数据是很多病友关心的！第一代靶向药物有效时间在1-3年的比例是33.66%，在6-12个月的比例为31.19%。有15.35%的患者有效期在6个月以内，这也印证了临床试验数据中展示的结果，即第一代EGFR-TKI无进展生存期在10个月左右。

一些可以激励人心的数据是，第一代靶向药物有效时间在3年以上的占到了4.46%，有接近1%的病友吃了5年以上的第一代靶向药物，这是很幸运的。
不过我们知道肿瘤具有很强的异质性，靶向药物的有效时间与选择的药物有关，更多的是与患者的肿瘤基因突变、异质性等有关系。

6更换第一代靶向药物的依据是什么？

上图显示病友们更换第一代靶向药物的原因还是很多面的，较大的情况是原发病灶增大，这也是临床医生认可的一种进展。

排在第二位的是CEA上涨，占比有27.72%，有些病友是因为基因检测突变有了T790M所以换药，还有一部分是出现了新的病灶。另外也有病友是因为出现了脑转移、骨转移、胸水等症状而换掉第一代TKI。

但是目前临床专家对于换掉第一代TKI是很谨慎的，也有研究表明即便是CEA、甚至是出现部分转移灶，第一代TKI仍然可以控制住原发病灶，患者仍然可以从第一代TKI里获益。

这里我们格外提示病友：

停掉第一代TKI的决定绝对是需要慎重的，即便是有第三代TKI，即奥希替尼（AZD9291），但是9291也会耐药。而且9291耐药后的办法不多，肿瘤也更加的复杂。因此第一代的TKI一定要尽量的延长使用时间，最大化的获益，不要着急地换掉，因为没有任何一种靶向药物可以长时间地把全身所有肿瘤病灶都控制的很好。肿瘤治疗以原发病灶的控制为要，局部进展甚至可以局部处理，毕竟是没有多少药物的。

7在使用第一代靶向药物的时候，您是否还联合了其他药物或治疗手段？

多数病友在使用第一代靶向药物的时候没有联合其他靶向药物，有部分病友是联合了化疗（17.33%），还有少部分病友是联合了放疗，和靶向药物卡博替尼（XL184），联合184的逻辑是对付骨转移。

在第一代TKI治疗的过程联合化疗，或者是希望可以延缓耐药时间，虽然暂时没有大规模的数据，但是通过化疗对癌细胞无选择地杀伤，延缓携带耐药基因突变的癌细胞过度繁殖，或者是一个策略。

8您是否使用了第二代靶向药物？

多数病友并没有选择第二代靶向药物阿法替尼，我们癌度app有一期视频，专门讲述了阿法替尼对于EGFR基因的罕见基因突变治疗效果较好，但是阿法替尼对于存在T790M的耐药突变治疗情况不是很理想，这也印证了吴一龙教授的一项临床试验结果，所以第一代耐药之后，如果是T790M，最好不要使用阿法替尼。

有部分患者使用了达克替尼（PF299804），这个靶向药物具有EGFR和HER2两个靶点，入脑的效果较好。部分病友通过联合这个药物来控制脑部病灶。

9您第二代靶向药物的有效期是多长？

与第8个调研问题结果一致，多数患者没有使用二代靶向药物。使用的病友大部分的有效时间在半年以内，所占比例是13.86%。

10更换第二代靶向药物的依据是什么？

更换第二代靶向药物的依据与更换第一代靶向药物的依据很相似，多数病友是因为原发病灶增大，CEA或SCC等肿瘤标志物不断上涨而换掉了第二代靶向药物。也有部分病友是因为其他脏器发生了转移，出现胸水等症状而换药的。

11在使用第二代靶向药物的时候，您是否还联合了其他药物或治疗手段？

由于多数病友没有使用二代靶向药物，所以76%的数据为空，不过选择使用二代靶向药物的患者，很多选择了和抗血管生成的靶向药物进行联合。排在第一位的是阿西替尼，其次是贝伐单抗和多吉美等。

12什么时候开始用第三代靶向药物AZD9291？

多数的病友会在第一代靶向药物耐药之后直接使用第三代靶向药物AZD9291，这个比例为49.01%，有9.9%的病友是在第一代靶向药物耐药后，经过了放化疗后使用第三代靶向药物，这或者可能是没有了解耐药的突变情况，进而通过放化疗来进行控制。

有8.91%的病友是在第二代靶向药物耐药后使用的三代靶向药物，当然这里没有办法了解究竟是否产生了疗效。值得注意的是有少部分病友直接跨过了第一代靶向药物，直接使用第三代TKI，这里可能是诊断时就存在原发性的T790M耐药突变。

13您使用三代靶向药物9291的依据是什么？

在使用第三代靶向药物的依据上，遗憾的是仅有20.79%的病友是通过基因检测，找到了T790M耐药突变才用的。

很多病友可能是通过CEA上涨就直接换到AZD9291了，最多的病友是体感不适，疑似耐药就开始使用第三代靶向药物，这两类患者的占比超过了一多半（24.26% + 29.21% = 56.94%），这部分病友其实不应该着急换到AZD9291的，因为没有证据表明他们不能再从第一代靶向药物治疗中获益。

有17.82%的病友是因为出现了脑转移、骨转移而换药的，但其实如果第一代TKI可以将原发病灶控制住，局部的脑转移和骨转移可以通过消融、放疗等措施解决，这些仍不是使用第三代TKI的依据。

仅有27.23%的病友是因为原发肿瘤病灶CT显示增大而换药的，当然这里也有个问题，怎么确定这个耐药增大的耐药突变就是因为出现了T790M呢，还有可能是MET扩增、KRAS或其他耐药基因突变。

临床医生可能比较推荐的换药依据是原发肿瘤病灶变大，并且能检测到T790M基因突变，这样才是使用第三代靶向药物的依据。但是考虑到第一代耐药有60%的概率是T790M耐药导致的，所以这使得多数病友可以不需要基因检测，直接盲试9291，虽然路可以走，但是我们需要知道科学的依据是什么。
从这个数据可以看出，我们在使用靶向药物的策略上还是不规范的，多数病友在没有确定依据的情况较早地使用了第三代TKI，但是这个药物也会耐药，较早地使用AZD9291，也使得我们手里的牌少了一张。

14 9291的使用剂量是多少？

如上图所示，多数病友使用的药物剂量是80-100mg，考虑到非正版的剂量转化需要适当增加，这符合药物上市的标准剂量80mg。

15您使用9291多久了？

多数病友使用9291的时间是半年以内，半年到1年的时间是19.8%，1-2年有效的是14.36%，还有少部分病友可以用到2年以上。

考虑到国内病友多数使用的是YL，而且在计量上也没有一定的规范，所以这一数据还算是差强人意。如果正版的奥希替尼能足够便宜，是中国老百姓能承担的起的，可能病友的获益时间会好一些。

16您使用9291期间出现了什么副作用？

多数患者在使用9291的时候都出现了些副作用，诸如腹泻、血小板降低、皮疹等，所以癌度提醒广大病友在用靶向药物的时候，一定要准备好相应的辅助用药。

一般而言，出现一定的副作用是不可避免的，除非是非常严重，否则副作用不是停止靶向治疗的理由。因为能使用靶向药物治疗已经是很幸运的了。

17针对这些副作用，您做了哪些处理？

可以看到，常见的副作用中，除了我们列出的几大类，甲沟炎的出现也较为频繁。而针对不同的副作用，患者处理方式大致相同。归纳出来主要有以上几种，这些供大家参考，其他更详细的信息，您可以下载癌度app，使用“癌小度”这一智能检索引擎进行查询。

18您是否还用过其他第三代靶向药物？

我们可以看到多数病友没有使用过其他三代药物，少部分病友使用过WZ4002，这个药物因为专利问题可能永远都不能上市了。其他的1686或者国内的三代靶向药物，都几乎没有病友在用。说明AZD9291的使用比例非常高，成为了第三代靶向药物的代名词。

19 使用9291时，您是否还联合了其他药物？

多数病友在使用9291的时候没有联合其他靶向药物，有15.84%的病友联合了XL184，联合INC280的占比为3.96%，这可能是因为有病友发现，联合使用MET靶点的靶向药物有助于控制骨转。也有可能是存在T790M的同时合并存在MET基因的扩增。

20您使用第三代药物9291是否已经耐药？

受调研的患者有14.36%的比例已经出现耐药，疑似耐药的比例占9.9%。当然如何判断9291已经耐药，这里的依据是什么，请见下图。

21 如何判断9291耐药的？

与判断第一代靶向药物耐药的依据类似，判断9291的依据仍旧是原发病灶增大、肿瘤标志物上升的趋势较多。出现其他脏器转移而作为判断耐药依据的也很多。

但是真正通过基因检测的耐药基因突变来判断耐药的比例很低，如上图所示总体占比仅有4.96%，即便是排除68.81%的空数据，这个比例也非常低。
当然这里预示着基因检测还有市场，但是也提出了要求就是检测的灵敏度需要让患者和家属满意。频繁地出现阴性报告，将会使得一个公司的品牌逐渐地被用户抛弃。

22 当9291耐药后，您后续的治疗措施是什么？

AZD9291耐药的原因是很复杂的，这不像是第一代靶向药物耐药那样，有60% 的概率是T790M，直接盲试就有较大的概率。

9291的耐药原因有一定概率是C797S突变：

当C797S和T790M在不同的染色体上，这种反式构型可以通过第一代靶向药物和第三代靶向药物联合来治疗；

如果是在同一条染色体上，这种顺势构型就没有办法了，所谓的第四代靶向药物EAI045只是在动物实验里证明必须和爱必妥联合使用才有效果。

9291耐药后，比例最多的病友是一头雾水（接近20%），不知道怎么办的。有部分病友通过联合MET抑制剂，或者化疗来去解决9291的耐药问题，还有部分病友是转向了抗血管生成的靶向药物，不到3%的病友选择了PD-1，这可能经济压力较大，另外是PD-1单药有效率也不高，而且这也会存在耐药的问题。

有部分病友选择的是化疗，也就是假如没有靶向药物可以用了，那就使用化疗把那些棘手的癌细胞都干掉，看是否有重新启用一代、三代靶向药物的可能性。

23一二三代药物联用的依据是什么？效果如何？

药物之间的联用，既包括TKI的联用，也包括TKI联合放化疗以及局部治疗的方案，从网友们的答案来看可归纳为几种典型的方案：有联合化疗、放疗、消融、粒子、CMET抑制剂-184/280/克唑替尼、以及804的。

大家在选择治疗方案的时候，有的盲试，也有听从医生建议的患者，还有患者能够根据检测结果或者体感等进行选择。当然，有的患者效果比较好，能够缓解疾病进展或者病情，也有患者表示效果不佳。

在治疗效果方面，提到较多的一个词是“疼痛”，这里要说明一下的是，癌痛是一件非常难以忍受的事情，大大降低了患者的生活质量，至于癌痛到底有多痛，请参看癌度曾经的科普文章（点击阅读：癌痛有多痛？肿瘤患者又该如何控制癌痛？）。

患者的学习能力有所增强，而自学资料来源则是专业论坛及业界专家牛人的文献报告。这也是一个好的信号，说明患者能够主动掌握自身需要的正规知识。但同时也要提醒大家的是，虽然鼓励自学，但是切不可把医生的忠告扔于脑后，同时体感虽然重要，但正规的检查也不可忽略。没有任何根据的盲试也不可取。

25 9291耐药，使用的后续治疗措施的依据是？

与联药一样，患者考虑是多方面的，基因检测的结果、相似病友的经验、遵从医嘱，或者无路可走时的盲试，等等，这体现了广大癌友的接受能力越来越强，同时对自身病情的思考也越来越多，愿意主动的从多方面多渠道寻找出路。

鉴于本次调研所覆盖的用户和数据并不是很大，癌度不敢夸大这一调研报告是如何的权威，但它确实是国内第一次针对某个肿瘤亚型的某一个基因突变进行的调研，调研的信息涵盖诊断、治疗、副作用处理和基因突变等多个方面，从数据结果来看，很多确实是我们身边的患者所常采用的治疗策略，我们对每一个数据做了规整和分析，希望这些可以帮助病友们，更好地去抗击小癌。
有关于本调研报告的问题和建议，欢迎在癌度app的癌小度专题里给予回复和评论。如您有其他的建议也欢迎发布在在癌度App里面，我们将会安排专门的医学小组进行处理。
癌度已经细分出肺部肿瘤群、妇科肿瘤群、胃肠肿瘤群、肝胆肿瘤群以及小癌种群，并在各群配备专业人士及癌度大神，帮助大家解决治疗过程中的各种问题。有需要的癌友，请加微信号：17191096158，癌度家人等你哦~

调研非常好，报告启发思路、规避错误 ，益处多多！

记录老龙 发表于 2017-3-25 13:24
调研非常好，报告启发思路、规避错误 ，益处多多！

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好文，总结了许多经验，且基于案例调查的报告权威性甚强

做了件有意义的事

                               
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平安飘雪 发表于 2017-3-30 10:38
做了件有意义的事

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非常非常好的帖子，希望大家都读读。

西医的根本实际上就是基于数据大概率得到结论，临床试验就是数据的收集。谢谢你们的分析。希望你们以后可以做更多的大数据分析，我认为掌握了大数据就是掌握了成功！我在一个比较正规的微信公众号是建议他们将每个病人的病例记录规范起来，只要联网，每年７０万病人就是世界上最大的大数据库。依据中国数据库离开目标一定会更近。