马上注册，结交更多好友，享用更多功能，让你轻松玩转社区。
您需要 登录 才可以下载或查看，没有账号？立即注册
x
Tracking the genomic evolution of esophageal adenocarcinoma through neoadjuvant chemotherapy0 a4 t4 `8 O$ [" M& `
Cancer Discov. Aug 2015
( U4 d" ~0 M0 Z/ Q H+ _$ j# K摘要 $ k; k9 C$ G$ O! ?4 c
1.文章展示了食管腺癌（EAC）的进化频谱，表现为复杂的驱动突变、平行进化以及基因组加倍
1 W5 `' @ `# }2.阐明异质程度与新辅助治疗（NAC）疗效的相关性：异质性低的宿主，NAC疗效更好
7 ]+ j: ?% ?0 i6 F% {1 M3.多部位测序（M-seq）显示：CTT区域的T>G突变随着肿瘤进化显著减少；含铂的NAC会增加CpC区域的C>A突变 ! [# \; A* I/ l' N" F* O. ~9 H
4.基因组不稳定性是EAC进化的早期事件，会导致化疗过程中产生可靶向的原癌基因扩增，为未来的治疗方案提供理论基础 2 m( X2 R" D/ ]) S+ l. ^
背景 $ w4 d/ o: R$ N0 _2 c& N: s
1.食管癌预后不良，过去20年EAC在西方国家的患病率显著上升 & ?; m* p T# E6 ] ?
2.手术前NAC治疗能够改善患者预后，但是50-60%的肿瘤对治疗耐药
5 |$ K; i4 D8 s+ k! Q9 K4 ~: F3.对单个肿瘤多部位的M-seq数据进行进化分析，可以区分存在于所有部位的早期突变
* h, V. e2 N% j7 i9 d3 N
' U. \2 N6 P0 V/ u3 @1 QMulti-tumor regions 4 r; Z% w' d7 F4 m; v
方法
* o2 a" i" _9 h4 q" W' b$ i
0 k% u+ C* a4 c' ?1 S: l- Q5 u结果——体细胞突变的瘤内异质性 j3 B) B$ S" d8 q9 E5 ]% \: Z4 |0 K" k
以EAC005患者为例 & H" E/ z$ H9 T+ N7 y2 C/ R
对NAC前后的突变频谱进行进化分析（parsimony ratchet method），可将突变分为四类： $ B+ T, Y% B! { I) @$ r
1.主干（蓝色，ubiquitous）突变：存在于肿瘤组织的所有部位 - G4 Y. ?' J! Y. k( }. T
2.共享（橙色）突变：存在于1个以上的部位中
7 l1 _" }5 n1 {. z3.NAC前的独有（红色）突变：仅存在NAC前的1个部位 0 ^/ }) Q P s; `; Q" t$ i
4.NAC后的独有（绿色）突变：仅存在NAC后的1个部位 % k6 I* a0 b8 }! t" p7 v
后三类均属heterogenous突变 $ ?4 Z+ d0 k6 m4 ~) }5 Q4 P
/ |' ] U. f- M
其余7例患者的进化分析 f9 f$ o: \- Z4 z: y; U+ P
8 o; X$ ?% e/ U- F! K
异质程度与新辅助治疗（NAC）的疗效相关：化疗前异质性越低的宿主，NAC疗效越好。
! K' L2 n2 o9 R5 Z0 @6 h" H Z
# o% l& K5 |& l/ K# V1 P/ M1 b为了定量分析肿瘤细胞中的SNVs，作者整合了三个变量（拷贝数，VAF和肿瘤负荷）来计算Cancer Cell Fraction (CCF)，并且将SNV进行聚类。 ) g, H+ O' j u v
: C1 C# v' N* B- _ z
结果显示：
* D) y& _8 h/ X8 N1.单一部位取材不能准确分析克隆频谱，因为一些热点突变仅存在于某个部位且显示出高CCF，如EAC001患者中的SLC39A12 pA44E突变
) p6 n4 |% ]+ y3 M) C( p3 l k2.通过不同部位的共享突变位点个数，可以判断部位间的空间距离，如EAC001患者的R2离R1比R4更近
& T Y% T4 r& p- T& r; E$ O
5 A: |" R- h( X( T5 kM-seq结果还显示EAC样本中还存在大量的拷贝数变异
1 K7 Y7 R5 [% ^' k- m1 D1.超过40%的变异来自于扩增（A），说明基因组扩增是肿瘤进化的早期事件 & L" a* Q% A' n9 x+ d$ R# ~1 [
2.通过与TCGA中ESCA的数据进行比对，发现有15个片段在至少一个肿瘤中存在扩增。这些片段大多对应可作为靶点的原癌基因。 7 l) B$ P8 E9 P
结果——突变频谱的时空解析
; J1 E! d' s; T; x9 E$ W
0 X( E1 r: w, G4 C) I( ITrunk代表早期突变；Branch代表晚期突变
! u1 b- z- L( A, T8 @, w( k5 h8 U结果显示： T>G突变随着肿瘤进化显著减少 % J0 m/ m' u# A) ]$ U$ f& I
2 ?" c/ u% N# ]1 S: O; |$ x
接受含铂药物的NAC治疗会产生特异的分子标签， C>A突变增多
0 E& E- R: `& H" r+ h, Y
1 p6 O/ g- ] R" S- W Q2 Z本文从时间（新辅助前后）和空间（多部位测序）两个维度对食管癌的分子进化图谱进行了阐述和解析。
$ f' X7 d# T2 m# [, }, V讨论
1 q( O" ~* a- J7 j- H1.EAC的单样本检测会低估肿瘤异质性和突变负荷。虽然M-seq检测到的总突变中位数远高于单个部位检出的突变，但仍然只检到肿瘤的局部 . D) Q* i# Z6 y2 q/ a
2.基因组扩增和TP53、CDKN2A等抑癌基因的突变是EAC的驱动事件 t6 g8 K, l: l5 D; Y, @
3.原癌基因的扩增普遍存在且不受含铂药物的干扰，但有可能成为新药物靶点
7 T: o* S3 J9 f& i4.NAC的纵向实验可能进一步解析瘤内异质性与细胞毒反应及复发的关系，用来预判治疗耐药以降低治疗的医源性影响 6 e p( ~' `6 z* _, n7 p
转自吉因加科技微信订阅号
8 c2 ^; M# a. {6 B M0 \. T$ z | 
提升卡
置顶卡
沉默卡
喧嚣卡
变色卡
千斤顶
显身卡
