“脑膜转移”介绍及治疗方法汇总

摘自：lunaeleven

一、什么是脑膜转移
    在绝大多数临床试验中，“癌性脑膜炎（即脑膜转移）”是重要的排除标准，这不仅是由于很多药物无法突破血脑屏障实现治疗所需的脑脊液浓度，也是因为，临床实验需要被实者预期生存期在4周以上，但未经有效治疗的脑膜转移患者生存期仅为1-4个月。

    虽然常常被称为“癌性脑膜炎”，但脑膜转移并不是“炎症”那么简单，而是肿瘤原发灶转移形成的蛛网膜下腔的弥漫性（一整片病灶）或多灶性（多个散发病灶）浸润。这种转移通常经由以下五种渠道：一是血行转移，包括转移到脉络膜血管或软脑膜血管而达蛛网膜下隙，或是转移到Batson’s静脉而达脑脊膜下腔，二是脑实体瘤局部直接侵犯临近脑膜，三是脑实体瘤转移灶在手术时污染软脑膜发生肿瘤种植，四是沿神经周围淋巴管及鞘逆行播散，五是先转移到颅骨、脊椎骨再侵犯脑膜。

    脑膜转移是肿瘤转移中比较少见的一类，约占全身癌转移患者的5%～8%，但却因极为凶险而难于诊治，成为恶性肿瘤致死的重要原因。在中国患者中，脑膜转移按发生几率的高低依次为：肺癌、胃癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤、恶性黑色素瘤和胰腺癌等，其中肺癌又以非小细胞腺癌更易发生，而鳞癌极为罕见。因此，肺腺癌患者应该高度警惕脑膜转移的发生。另外，由于很多存在基因突变的腺癌患者长时间使用易瑞沙（吉非替尼）进行靶向治疗，而易瑞沙在脑脊液中的浓度很低，仅为血浆浓度的0.5-2%（阿斯利康科研部数据），所以很多时候，患者原发灶仍处于稳定中，却已经悄悄发生脑膜转移。（相比之下，由于特罗凯在脑脊液中的浓度较高，为血浆浓度的0.2-13.3%，而推荐剂量250mg/日下，特罗凯的血浆浓度也远高于易瑞沙,所以，长期使用特罗凯的患者，即使原发灶进展，也不易发生颅内转移。）

      二、脑膜转移的症状
    脑膜转移的凶险，主要表现为难以诊断、症状复杂、难以治疗和恶化迅速。

    神经系统的病变通常表现得诡异多变而缺乏特异性症状。肿瘤细胞刚刚浸润神经系统时，可能表现为一过性的头晕，步态不稳、动作反应迟缓及准确性变差等，即所谓的“共济失调”，可以伴随记忆力、理解力变弱。以我家母为例，在出现明显的神经系统异常之前至少三个月以前，就明显发现运动偶尔缺乏协调，但当时刚刚做完化疗，误以为是化疗的神经毒性反应。

    之后可能出现迅速恶化的失读（不能读写文字）和失语（不能听说）、癫痫、头痛和喷射状呕吐，主要原因是肿瘤转移到脑膜表面形成结节，阻碍脑脊液回流，造成颅压增高和脑水肿。癫痫在初期可能表现为间歇发生的愣神，不易被家属发现，但如不加控制，则可能在几日内发展成肌阵挛、强直、失张力伴大小便失禁等全身性的大发作。近年来确认，眼睑肌间歇性抽动和痴笑（是不是很诡异）也属于癫痫的发作类型。

    在此过程中，将出现智能持续下降，患者不认识亲友，不能完成以往熟悉的简单操作。仍以家母为例，在301医院住院时早饭吃鸡蛋，用筷子戳着鸡蛋咬了一口，突然被吓了一跳，木讷地问我：“这是什么？”我一看，是鸡蛋里露出来的一截筷子。（那一刻我才是被吓到的那个好么，心冷冰冰地揪成一团）。此外还会出现精神异常症状，包括幻听、幻视等。

    由于肿瘤累及脑神经，可以导致视力丧失、眼肌麻痹、听力和前庭功能障碍等。在我母亲身上则表现为视野狭窄，仅剩余管状视力，简单而言就是只能看到前方而不再有余光视野，如果站在侧面，即使脸贴着脸，她也看不见（于是过马路变得非常危险）。脊神经症状则有腰骶部疼痛向双下肢放射、四肢无力伴感觉异常、瘫痪、腱反射减弱或消失、大小便失禁或尿潴留。部分患者（自然也包括集大成者的我的娘）会出现肠胃瘫痪，突然在没有任何消化道器质性病变的情况下，无法进食进水。

    三、脑膜转移的诊断
    然而，相对于迅速进展的症状，脑膜转移的诊断却往往非常拖延滞后。误诊或无法确诊发生的原因有很多，其一是脑膜转移初期是非常平薄的病灶，头部核磁可能在癫痫症状出现1月个左右才出现脑膜强化增厚或呈现脑水肿异常信号。其二是因为失语、头痛、步伐不稳等症状与脑出血、脑血栓相似，而脑膜转移患者有时会伴随基底节、尾状核等部位的微小出血，使医生错误地认为症状仅是由出血引起，即使告知医生患者存在肿瘤基础病，医生也很可能因为没有观察到颅内转移，而认为是癌栓脱离造成脑部梗阻的症状，而不会怀疑脑膜转移。其三是因为，患者出现脑膜转移前，往往已经历过复杂的治疗，而化疗和脑部放疗都可能导致神经系统损害，从而使医生诊断为迟发性的放化疗损伤。其四是因为原发灶和血浆CEA数值可能在很长一段时间内保持稳定，使医生和患者认为病情仍然稳定，其实这是因为易瑞沙等靶向药物在血浆中浓度远高于脑脊液浓度，仍然对原发灶形成控制。其五是脑膜转移导致的脑积水与隐球菌性脑膜炎、自发性抗体性脑炎类似，脑膜转移形成结节后有可能被误诊为结核性脑膜炎加以治疗。

    （好了大家不要问我是怎么知道以上误诊的原因的，我找个地方擦擦眼泪去…………）

    在高误诊率下，脑脊液细胞学检查就脑膜转移的确诊至关重要，往往可以在影像学显示异常前发现肿瘤细胞。脑脊液需经腰穿抽取，并在两小时内送至具备检测条件的实验室。如果一次不能检出，则需要反复抽检，将耽误宝贵的救治时机并增加患者痛苦，因此选择检出率高的机构也非常重要。目前在北京，脑脊液细胞学仍是以协和医院神经中心实验室为最佳检测机构（301医院是送到协和检测）。如果检出恶性肿瘤细胞，则可确诊为脑膜转移。

    四、脑膜转移的治疗
    确诊脑膜转移后，治疗仍非常艰难。一方面，临床的一种观点认为，颅内病灶可能是耐药肿瘤细胞转移形成，对于长期进行靶向治疗的患者，敏感细胞被药物抑制，耐药细胞则逃逸到脑膜，而这种细胞很难再通过之前的靶向药物加以控制；另一方面，由于铂类无法通过血脑屏障，全身化疗路径变得非常狭窄。目前对于脑膜转移，如果之前未进行过靶向治疗，可先服用易瑞沙，前瞻性临床研究显示，吉非替尼单药对亚裔非吸烟腺癌患者的初治无症状脑转移的缓解率可高达73.9%。对于靶向治疗后脑膜转移的患者，可采用的化疗方案包括以下几种：

    1、培美曲塞联合铂类进行全身化疗，以小分子的培美曲塞透过血脑屏障抑制脑膜转移。缺点是之前进行过同类方案化疗的患者可能敏感性不佳。

    2、特罗凯（厄洛替尼）冲击疗法，一次4粒（1000mg），四日一次，借此加强药物在脑膜的浓聚。目前文献公布的最佳剂量是一次6粒，六日一次。冲击疗法对于此前未使用过易瑞沙、特罗凯的EGFR突变患者会显示出很好的疗效，即使易瑞沙耐药出现脑膜转移，特罗凯冲击疗法也可能使患者实现4至6个月的无进展生存，但缺点是特罗凯副作用相应增加，且之前靶向耐药的患者疗效可能不明显。

    3、特罗凯联合替莫唑胺。副作用主要来自替莫唑胺的血液毒性、生殖毒性和染色体致畸作用（动物实验持续给药后，所有剂量组动物都出现乳腺癌，高剂量组出现各种各样的纤维瘤和腺瘤，好可怕的药……拿长期的生存换取短期的苟活，这是多么痛的领悟）

    4、鞘内注射甲氨蝶呤或阿糖胞苷。目前的临床数据是可以使有效的患者好转维持4周以上，平均生存期12周。主要毒副作用是肝肾损害、骨髓移植和肠胃不适，另外神经毒性较强。

    5、全脑放疗 脊髓节段或全脊髓照射。由于脑膜转移路径之一是沿神经周围淋巴管及鞘逆行播散，仅照射全脑无法有效控制肿瘤，但整个脊髓照射，将加重包括骨髓移植在内的放射性损害，部分患者甚至可能在治疗过程中发生昏迷，综合来看并不是很推荐的方法。

    6、入脑药物靶向治疗。AZD9291，无需多说，是逆转脑膜转移治疗格局的药物。对于存在T790M突变的患者有效率在68%左右，效果明显且副作用小。我母亲因为脑脊液检测T790M突变为阴性而一直没有使用该药，当然也有部分原因是当时该药确实非常难找。后来每日剧烈头痛，无法进食进水，病情危重，在北京肿瘤医院赵军主任再次建议下尝试9291。由于无法服药，将该药80mg溶解于水后，经胃肠套管直接打入肠道。一个月后不再服用止疼药，逐渐恢复正常饮食。四个月后可以步行5000步左右，目前已稳定九个月。
    除此以外，对于有C-met扩增的患者，可以尝试特罗凯联合克唑替尼或XL184。

    7、Ommayya囊留置。这是一种脑脊液储液器，1979年在上海研制成功，至今技术已经非常成熟。经外科手术留置在头皮下，可随时引流脑脊液或将药物注入脑内，避免通常鞘内给药的反复穿刺，并可在颅压过高时引流减压，避免发生高颅压印发的脑疝、剧烈头痛、呕吐和视神经损害。这个也是赵军主任推荐的，三甲医院都可做。


      分子靶向治疗的新进展使脑膜转移变得难以预防，但可以控制。如果我母亲经历的苦难可以给大家留下什么参考的话，我认为可以简单总结为以下几点：

    一是腺癌患者要高度提防脑膜转移，在神经症状出现的早期，就应考虑颅内病情进展，严密监控并准备药物。服用易瑞沙时间较长的患者，可以考虑加量或换为特罗凯；

    二是一旦出现失语、癫痫等较为明确的症状，及时服用入脑效果好的药物，可同时进行检查确诊，但切不可等到明确的检查结果再进行治疗。脑膜转移进展迅速，但细胞培养等检测方法耗时漫长，时间不等人。

    三是注意对癫痫症状进行对症控制，防止反复发作造成患者跌伤咬伤或脑功能下降。常用的药物包括德巴金（丙戊酸钠）和开浦兰（左乙拉西坦）。卡马西平等传统抗癫痫药物因具有肝药酶诱导作用，会降低靶向药物血药浓度及效果。

    四是脑膜转移因颅压升高往往引发剧烈头痛，需服用阿片类止痛药，但阿片类药物（包括氨酚羟考酮、吗啡、芬太尼等）会导致二氧化碳潴留和继发性脑脊液压力升高，加重颅脑损害。服用此类药物时，应注意配合降颅压治疗。

    五是注意安抚患者情绪，尤其是出现失语、视觉障碍和剧烈头痛的患者。想象一下我们的世界突然变得封闭、黑暗或是充满痛苦，这是何等的恐怖。当语言无法传达关爱时，我们还有手臂可以拥抱。

很好！谢谢汇总！

我母亲刚确诊脑膜转移，一直没查出来，耽误了俩月，谢谢楼主给大家的汇总，好让许多患者少走弯路

第01例： 草船借箭治疗贴：发现脑转前后治疗
2011年11月发病到2015年9月25日增强MRI发现多发脑转移。脑转之前培美单药化疗一次无效，其它时间一直是服用靶向药。9月30日后开始299804单药（40mg），10.15日开始9291（100mg）联合299804（40mg）.299804半个月左右逐渐出现腹泻、口腔溃疡的副作用，联合9291后三、四天即出现明显的乏力的副作用。
11.20日复查核磁多发脑转移大部分消失，11.21日到11.27日所有靶向药停药一周，缓解下副作用。11.28日开始恢复9291,299804先暂时停一段时间，稳定一段时间再吃，继续缓解下副作用。
2015年12月份至2016年二月份一直沿用299804联合9291的方案，副作用大的时候就停停药。但是由于头晕的原因，不能外出，记忆力下降，语言能力下降，肺部检查CEA基本还维持在稳定的状态。

小结：发现脑转后吃299804，50天左右脑转大部分消失，804的入脑效果还是不错的。但还是有一定的后遗症：头晕，记忆力下降，语言能力下降低

这个必须要顶！

第02例：    脑膜转治疗过程       选摘自：lunaeleven
   2011年12月确诊，2012年2月起一线服用易瑞沙治疗，肿瘤缩小。
   2013年病情进展，出现少量胸水，后采用培美曲塞+顺铂化疗6周期，肿瘤缩小，胸水消失。后继续服用易瑞沙。
   2014年9月病情再次进展，采用培美曲塞+卡铂化疗6周期。肿瘤未见明显缩小
   2014年12月31日末次化疗后继续服用易瑞沙，2015年2月19日胸部CT显示肿瘤略见缩小。
   2015年2月11日凌晨在洗手间跌倒，15分钟后清醒。次日无明显症状。2月中旬突然失读，不能读写，几日后缓解。--应该是脑膜转了(选摘者语)

     2015年3月12日下午感到头痛，言语障碍，辞不达意。
     2015年3月13日早混合性失语（无法理解听到的语言，也不能口语表达），理解力差，四肢活动尚可。  
              3月14日间断出现愣神，每次三分钟，每一小时发作一次。到清华大学玉泉医院进行加强核磁检查，显示无任何异常。
             3月17日到北京宣武医院神经内科、外科急诊，确诊其愣神为癫痫失神发作，静注甘露醇。  
             3月18日起，早晚服用一片左乙拉西坦，癫痫缓解，语言功能逐渐恢复，能够简单对话、读写。(120送解放军总医院)
             3月28日下午愣神发作，后再度失语，智能下降。
             3月下旬起在解放军总医院神经内科住院三周，持续排除病因。医生认为可能是自发性脑炎，同期开始间歇性头疼。
             4月1日加强核磁显示，双侧颞部软脑膜存在可疑强化，双侧大脑半球弥漫性异常信号，“考虑非肿瘤性病变，如免疫性脑炎可能”。后医生建议尝试按病毒性脑炎治疗，大剂量静输丙种球蛋白30g/日连续5日，无明显好转（然而这种人血制品是极为昂贵又难寻的）。头痛持续加重。
            4月1日再次抽取脑脊液送至协和医院检测hu,yo,ri抗体和脑脊液细胞学。结果发现hu,yo,ri抗体为阴性，但脑脊液中发现疑似转移的癌细胞。遂确诊为脑膜转移。
       从2015年3月中旬失语到4月1日影像学首次显示出现大脑皮层病变，跨度近2个月。而直到5月底，加强核磁才首次发现颞叶病变区域加厚，疑似脑膜转移。正因如此，脑膜转移的确诊非常困难。我们自我母亲3月失语以来，奔走北京多家医院的肿瘤科、神经科甚至心理科，医生先后判断为“应激导致的失语”、“化疗导致的脑白质损伤”等，而仅有北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内科赵军主任一人，在细胞学检测结果出现之前，判断疑似脑膜转移。而在此之前，我们已经消耗大量的治疗费用和宝贵时间。

    2015年4月中旬，按照解放军总医院肿瘤内科主任医师建议，加倍服用易瑞沙（并特别叮嘱我们不必改用特罗凯），无明显效果（根据后来查阅国外文献可知，这是另一个错误，因为易瑞沙在脑组织中浓度极低）。

    2015年5月中旬至航天中心医院住院治疗。鞘内注射甲氨蝶呤4周期，同时开始口服特罗凯进行冲击疗法，一次四片、四天一次，但无明显改善（根据后来查阅国外文献可知，该计量过于保守，是另另一个错误：更大计量的特罗凯可能有效，而最佳剂量时每次六片、六日一次）。头痛持续加重，智能持续下降。以脑脊液测T790M为阴性（这也是我们当时没有及时积极寻找9291药源的原因，事实证明这是另另另一个错误）。

    2015年5月至6月中旬，继续服用特罗凯，病情持续加重，持续剧烈头痛，出现视野狭窄，仅剩管状视力。每日三次静输甘露醇脱水降颅压。6月6日起出现进食后呕吐，次日起无法进食，同时出现尿潴留（均为颅压过高及脑膜占位压迫有关神经所致）。此后一个月内，只能通过胃肠套管注入营养液维持，并开始几乎完全卧床。6月中旬起使用芬太尼透皮贴（芬太尼的镇痛效力是吗啡的80-100倍，是唯一可以控制晚期癌痛的止痛药，但需要经过阿片类镇痛剂治疗的患者方可使用，否则容易产生呼吸抑制）止痛，疼痛得到有效控制。睡眠时四肢有抽搐，并不断加重。

    6月下旬，在北京大学肿瘤医院赵军主任和航天中心医院高云主任建议下，开始服用9291，作为最后的尝试。按每日80毫克服用约2周后，疼痛明显减轻。约1月后，甘露醇和止疼药全部停止。约2个月后，完全恢复正常饮食。此时同时服用乌苯美司胶囊作为免疫力提升辅助。约4个月后，可以完全不用轮椅正常行走。10月起，将9291加量至每日100毫克至今。2016年3月的复查显示，家母自2015年3月病情恶化起，肿瘤标记物第一次降到了正常值。

第03例  脑膜转治疗， 摘选自：jessie的梦想

     2016年母亲1月初检查出肺腺癌，同时多发脑转，在一个多月内未进行任何治疗，过年除夕那天出现行动不便，不能写字等情况。易瑞沙盲吃，效果非常明显，当天行动就有好转，现在(写帖子日期为2月18号)已经恢复到原来的行动水平。

很好！谢谢汇总！

这个文章是在觅健上面的哈

楼主，肝癌能用9291或299804吗