白介素2的辅助治疗研究

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本帖最后由 seacat 于 2015-3-18 01:28 编辑

   最近免疫治疗很热，的确无论化疗、靶向治疗都已经进入平台期，化疗药开发已经没多少潜力，靶向药也基本陷入信号通路网络中不能自拔。通过免疫疗法，让免疫系统起作用才能长治久安。天涯论坛探锁的心发了一个长帖子，介绍了他关于免疫系统和癌症的研究，帖子很长，本坛前沿信息板块也有转载，有兴趣的朋友可以去看看，有一套关于肿瘤治疗的免疫理论。探锁的心以老鼠实验证明，化疗药能有效关键不是其毒性，而是免疫系统，化疗毒杀一部分癌细胞，死去的癌细胞解体释放出大量抗原被免疫系统识别，激发对肿瘤的特异性免疫，对肿瘤发动攻击，所以短短几天的化疗疗效通常可以维持几个月甚至更长时间，这靠的是免疫系统在工作。耐药则是免疫系统的特异性免疫衰竭或耐受，即免疫系统认为是肿瘤（本来就是自身组织）是自己人不再攻击了。通常病人一开始都会有肿瘤特异性免疫，那么维持这个免疫就是控制肿瘤的关键，这也是探锁的心的理论里较有操作性的部分。

   先偏一下题，探锁的心理论另一个较有操作性的部分是对恶病质的本质认识，探锁的心认为恶病质的本质是系统性炎症，原因是肿瘤特异性免疫耐受，肿瘤持续发展，坏死，释放大量抗原却无法激活特异性免疫，使先天免疫（先天免疫起效的结果就是炎症）持续和扩大，导致机体的持续消耗最后衰竭，我自己的亲身经历和统计资料都显示大部分癌症病人并不是死于肿瘤而是死于恶病质导致的器官衰竭。恶病质的典型症状是消瘦，体重急剧下跌，发热，血象上白细胞持续偏高，淋巴细胞偏低等，通常病人还会合并感染，这个时候一定要采取干预措施，主要的精力应该是纠正恶病质而不是抗癌，到了这个阶段越是大量杀死癌细胞越激发先天免疫，越加重恶病质，越治病人死得越快。纠正恶病质一般加强营养，使用非崽体或激素消炎药，甚至可以使用小剂量化疗（CTX、吉西他滨效果较好）。当然预防是最重要的，治疗上要适可而止，注意休养，尤其是化疗、放疗这些副作用较大的治疗手段，不可持续使用。


   免疫疗法有很多种，大多昂贵，复杂，有些疗效也不明确，让我注意白介素2（IL-2）是本坛一位肺癌病人用易瑞沙联合白介素2维持了超过6年，期间CEA不是没有反弹，但一用IL-2就压下去了，而IL-2廉价易得，能医保报销，低剂量使用的话副作用低，是病人自疗的理想药物。IL-2的作用是刺激T细胞增殖，肿瘤特异性免疫靠的是有识别癌细胞能力的T细胞杀伤癌细胞，那么通过IL-2增加这些T细胞就有可能增强或维持住肿瘤特异性免疫。但单用IL-2作用不大，因为没有抗原让T细胞识别肿瘤，所以需要联合其他药物或疗法杀伤癌细胞释放抗原。实际上也有许多临床实验显示IL-2联合其他药物或疗法能提高疗效和延长PFS。整合这些资料，对于IL-2的使用我有些初步的设想，当然都是设想，并没有临床实验证明，不是标准的疗法，病人若采用自担风险。

   对于早期病人，手术仍然是最好的治疗。早期病人没有明显的转移灶，很可能特异性免疫比较强大，控制了转移，但手术把原发肿瘤切除就使免疫系统没有了抗原，随着时间推移肿瘤特异性免疫衰竭可能导致复发。当然不切除原发肿瘤不行，不切转移就会持续产生，所以最好切除肿瘤后能维持住肿瘤特异性免疫，这个时候IL-2就可能有用了。妇科癌症早期经常用到新辅助化疗（术前化疗），这是很好的，化疗杀伤原发肿瘤的癌细胞，产生大量抗原，强化肿瘤特异性抗原，如果再加入IL-2，效果会更好，而且可以降低化疗副作用。手术后，一般还要化疗或放疗，也可以联用IL-2，化疗结束后，IL-2也可以继续用。乳腺癌手术后一般有持续5-10年的内分泌治疗或持续1年的赫赛汀治疗，乳腺癌治疗效果好主要是因为有低副作用的内分泌治疗和靶向药可以持续杀伤癌细胞，刺激肿瘤特异性免疫，这些治疗都可以联合IL-2，使肿瘤特异性免疫维持得更持久。而对于只能依靠化疗的三阴乳腺癌，免疫系统的作用就更重要了。

      对于晚期病人，各种药物或者疗法都会用到，只要一种药物或疗法起效就说明可能存在肿瘤特异性免疫，就应该用IL-2加强和维持这个免疫。低剂量IL-2副作用小，和化疗、靶向、内分泌等全身性治疗或放疗、射频消融等局部治疗手段都可以联合，但IL-2肝动脉栓塞化疗这种治疗手段联合IL-2可能效果不好，因为血管被栓塞，抗原很难释放到肝外。只有化疗为主要手段的癌症，比如三阴乳腺癌，化疗有效后也可以尝试IL-2联合小剂量环磷酰胺（CTX）作为维持治疗，CTX剂量是每天50mg口服。CTX会清除抑制性T细胞，增加T细胞数量和活性，和IL-2起协同作用，同时有抗血管生成作用，抑制微小转移灶发展，还可以消除系统炎症。

      至于IL-2具体用法，首次使用IL-2应进行皮试，若过敏则不能使用。使用的原则是小剂量，持久使用，前紧后松，联合用药前期密集使用，后期使用间隔可以拉大。IL-2和一种药物或疗法首次联合的话一般IL-2用20-50万国际单位每天，每周用5天，连用3周，休息一周，若有效，则再用一个月。之后使用间隔可以拉大一些，剂量提高一些，比如100万国际单位，每周一次。IL-2可以静脉滴注也可以肌注或皮下注射，对于持久用药来说肌注、皮下注射更方便和安全，而有肺部病灶的病人也可以雾化吸入，比前面的方式更方便安全。

病友如用过IL-2请到该贴反馈一下疗效，副作用等情况
http://www.yuaigongwu.com/thread-18719-1-1.html

seacat · 发表于 2015-3-10 17:51:41

本帖最后由 seacat 于 2015-3-10 17:55 编辑

IL-2的副作用主要是一些感冒样症状，比如发烧，发冷，关节疼，使用布洛芬或扑热息痛即可缓解。

下面是一些IL-2联合治疗的临床实验资料

这是以前有人提过的一个实验，IL-2+维A酸作为化疗后的维持治疗。当时未明白其意义，现在看了探锁的心的理论就明白为何挑选对化疗有反应的病人入组（CR、PR、SD），化疗有效说明病人可能存在对肿瘤的特异性免疫，加入IL-2是为了维持这个免疫，维A酸的作用是协同IL-2，使T细胞、NK细胞的增长更持久，同时也有抗血管生成作用。这个实验里面有原来化疗PR、SD（部分缓解和稳定）的病人接受维持治疗变成CR（完全缓解）了。有些病人CR后维持超过50个月（有个是乳腺癌）。

维A酸副作用不小，里面是吃5天停2天，0.5mg/kg，餐中服用。IL-2剂量是1.8x106 I.U. daily, at bedtime, 5 days/week for 3 weeks each month。

il-2 RA作为化疗后维持治疗.pdf (342.5 KB, 下载次数: 240)

seacat · 发表于 2015-3-10 17:59:30

放疗也可以和IL-2联合使用

http://journal.9med.net/qikan/article.php?id=2280

超分割放疗联合白介素-2治疗鼻咽癌近期疗效临床研究

【关键词】  鼻咽肿瘤,

　　【摘要】目的探讨不同的放射治疗方法对鼻咽癌的疗效。方法将86例鼻咽癌随机分为2组，对照组44例为常规分割组，联合组42例为超分割放疗联合白介素-2（IL-2）治疗。结果联合组治疗鼻咽癌的近期有效率、生存率、中位生存期及免疫指标均优于对照组，两组比较差异有非常显著性（P<0.01）。结论超分割放疗联合IL-2治疗鼻咽癌可明显提高患者生存质量和生存率。

　　
　放射治疗作为鼻咽癌的根治手段早已受到公认，但常规放疗生存率仍不能令人满意，为此不同放射治疗方式的研究倍受关注。我们采用超分割放疗联合白介素-2（IL-2）治疗鼻咽癌取得了较好了的临床疗效，现将疗效报告如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料本研究将本院自1995年9月～1999年7月收治的早中期鼻咽癌病人86例随机分为两组，常规分割放疗组（对照组）44例，超分割放疗联合IL-2治疗组（联合组）42例。86例中，男性62例，女性24例，年龄22～72岁，平均年龄45岁。所有病例均经病理学确诊为鼻咽癌，都为首程接受放射治疗，两组病理类型及临床分期相仿。

　　1.2 治疗方法所有外照射均采用 60  Co机及深部X线机外照射，按谷铣之主编的《肿瘤放射治疗学》［1］  常规设野，根治性体外放疗剂量为68～79.6Gy。对照组44例，即DT200cGy/次/天，每周5次。联合组为DT120cGy/次・天，每日2次，每周5日，在放疗同期每天肌注IL-2，20万U/次/天，10～15天为一疗程。

　　1.3 统计学方法采用SPSS10.0统计软件将数据进行χ 2 检验或t检验统计学分析。

　　2 结果

　　2.1 治疗后的近期疗效联合组近期疗效有效率（CR+PR）为85.7%（36/42），明显高于对照组（56.8%，25/44）两组对比差异有非常显著性（P<0.01），见表1。表1 两组不同治疗方法的近期疗效（略）

　　2.2 生存率治疗组3年生存率为76.5%，中位生存期为26个月;而对照组3年生存率为53.3%，中位生存期为18个月，两组比较差异有非常显著性（P<0.01）。

　　2.3 免疫功能情况 T淋巴细胞亚群（CD3、CD4、CD8、CD4/CD8）数值，在治疗后联合组明显下降，两组有对比差异有显著性（P<0.05），见表2。

　　3 讨论

　　广东省是鼻咽癌的高发区，对于鼻咽癌的放疗目前除了采用连续放疗、分段放疗外，还有超分割放疗。由于放射线对细胞作用的敏感性因细胞的增殖周期的不同而异，超分割放疗增加了肿瘤细胞的再氧合，减少放疗期间的再增殖，并减少氧增率。生长快的肿瘤在增殖慢的正常组织内，放疗之间短的间隔使肿瘤有比正常组织更大的累积效应，从而提高对肿瘤的杀伤力，并保护正常组织作用，从而在头颈部肿瘤放疗方面取得较好的控制率［2～4］  。同时，机体免疫功能与肿瘤的发生和发展有密切关系。当宿主免疫功能低下或抑制时肿瘤发生率增高;而在肿瘤进行性生长时，表2 两组T淋巴细胞亚群检测情况（略）患者的免疫功能进一步受抑制。测定T淋巴细胞亚群能直接反映患者细胞免疫水平。IL-2能刺激T淋巴细胞的增殖和存活，增强活化的T细胞产生γ-IFN和β-IFN等细胞因子，还能诱导或促进NK等多种细胞毒性细胞活性共同发挥抗肿瘤作［5，6］  。从本次临床研究可发现超分割放疗联合IL-2治疗鼻咽癌的近期有效率、生存率、中位生存期及免疫指标均较单纯常规分割组为高，统计学上有显著的差异。综上所述，超分割放疗联合IL-2是治疗鼻咽癌的一种有效方法，其近期疗效明显，对提高患者生活质量、生存率有很大帮助，为治疗鼻咽癌提供了新的方法。

放疗联合IL-2治疗食管癌的
http://zzs.jiangnan.edu.cn/UploadFile/2006_12_10_40445_132525.pdf

seacat · 发表于 2015-3-10 18:00:30

有两个单用IL-2治愈肝癌的病例，这两个病人可能本身肿瘤特异性免疫比较强，只不过肝脏是免疫括免区才没控制住，IL-2增强了这个免疫。

http://www.oneyao.net/article/2009/1123/16045.html

对于原发性肝癌，目前临床上仍以手术切除，辅以多种治疗措施相结合的综合治疗方法，但对于中晚期肝癌采用手术、放疗、化疗及肝动脉栓塞的治疗效果均不理想，且不易被患者所接受。我们在临床工作中，遇到2例原发性肝癌患者，我们用白介素-2治疗，效果满意，现报道如下:

  1.临床资料:

  1.1一般资料:

  1.1.1  患者张延鑫，男，72岁，离休干部，于2000年12月28日入院，主诉10余天前开始出现持续性肝区胀痛，伴乏困无力消瘦，食欲不振，无发热，寒战，无腹胀、呕吐、大小便正常。查体：一般状况良好，皮肤粘膜无黄染，无肝掌及蜘蛛症，浅表淋巴结无肿大，双肺呼吸间清晰。心率90次/分，律齐，无杂音。腹平坦，肝肋下2㎝剑下3㎝，质中、压痛(+)，脾肋下未及，腹水征(-)，肠鸣音正常。双下肢无水肿。神经系统未见异常。实验室检查：面常规：WBC3.6×109/L  NO.778  RBC3.40× 1012/L  hb80g/L  PLT83×109/L,肝功能：ALT25U/L  AST450/L  ALB40.8g/L  GLB36.3g/L胆红素正常肿瘤系列：AFP(+)、CEA(-)、SA194mg/L。B超：1、肝右后叶实质占位；肝光点粗，门静脉内径正常高限；2、脾中度增大，上腹部螺旋CT增强扫描：肝右叶后段原发性肝癌。初步诊断：原发性肝癌。

  1.1.2 患者袁芳平，女，63岁，ID：63406，以右小腹疼痛3月之主诉入院。3月前开始出现右上腹疼痛，进行性加重，伴乏力、纳差、消瘦。查体：T36.8℃P 次/分，R20次/分，BP110/70mmhg,神志清、精神差、皮肤粘膜轻度黄染，浅表淋巴结未能及，双肺呼吸间清，未闻及罗音，心率78次/分，律齐、无杂音、腹平坦，肝肋下6㎝，剑下2㎝质硬、压痛(+)，脾肋下未及，腹水征(-)，肠鸣音正常。双下肢无水肿。辅助检查：AFP(+)，上腹部双层螺旋CT增强扫描示：肝右叶大类圆形低密度病灶，考虑原发性肝癌。

  1.2 治疗方法：患者入院后均给予白介素-2 150万IU，溶于10%葡萄糖250ml中静脉点,滴，每日1次，静滴前常规给地塞米松10mg，防止出现发热、寒战、每次连用4天，停3天，共4个周期，并预防感染、止血、中草药等治疗。

  2.结果：肝区疼痛消失，无消瘦，乏力、无呕血及黑便。复查B超示例肝脏肿块消失，追踪观察至2005年元月健在，未复发。1例因经济困难，只进行两个周期病情稳定。追踪一年健在。

  3.讨论：白介素-2是一种TH细胞分泌的细胞因子，具有多种活性，通过用用于T细胞，B细胞和自然杀伤细胞膜表面IL-2受体而促进其效应细胞的分泌成熟，可维持激活的T细胞和NK细胞在体外持续增殖，并活化B细胞和巨噬细胞，从而杀灭肝癌细胞，便瘤体缩小或消失。无毒付作用，患者容易接受。本文报道二例肝癌患者应用白介素-2后症状缓解，肝癌病灶消失，疗效满意，但由于我们仅治疗2例肝癌患者，确切的疗效还需大量病例。

seacat · 发表于 2015-3-10 18:07:51

IL-2联合新辅助化疗

http://www.cqvip.com/QK/86908X/201225/43471427.html

白介素-2、复方苦参注射液腹腔灌注联合新辅助化疗治疗晚期卵巢癌的疗效观察

摘　要：目的：观察白介素-2、复方苦参注射液腹腔灌注联合新辅助化疗治疗晚期卵巢癌的疗效及不良反应。方法：对经细胞学或组织学证实为晚期卵巢癌合并癌性腹腔积液患者59例进行回顾性分析,其中治疗组31例采用白介素-2、复方苦参注射液腹腔灌注联合TP方案化疗,对照组28例采用单纯TP方案化疗,比较两组患者疗效以及不良反应。结果：治疗组与对照组不良反应比较,骨髓抑制以及药物性肾功能损害发生率较低（P〈0.05）,胃肠道反应以及药物性肝损方面无显著差异（P〉0.05）。治疗组腹水控制有效率高,有统计学差异（P〈0.05）。治疗组患者血清CA125水平下降较对照组明显（P〈0.05）。治疗组61.29%的患者达到满意的肿瘤细胞减灭术,对照组51.85%,差异有统计学意义（P〈0.05）。结论：白介素-2、复方苦参注射液腹腔灌注联合TP方案静脉新辅助化疗治疗晚期卵巢癌减轻化疗不良反应,同时具有协同抗肿瘤作用。

seacat · 发表于 2015-3-10 18:19:15

联合内分泌治疗前列腺癌

近年来我国的前列腺癌发病率有明显上升趋势。由于前列腺癌发展隐匿，早期无特殊的临床症状，是大多数患者出现临床症状来院就诊时多属晚期。不能进行根治性的手术治疗。而且晚期前列腺癌患者年龄往往较高，不能耐受大手术的创伤。内分泌治疗不失为一种有效的治疗方法。它能使前列腺癌得到控制和缓解。屈平保等采用氟他胺联合白介素-2治疗晚期前列腺癌疗效满意。

选取晚期前列腺癌的患者36例，年龄从71至86岁，平均76岁，按Whitmore—Tewett准进行临床分期，C期为21例；D期为15例。病理诊断为低分化癌23例，中低癌13例。术前肝功能均正常。术前PSA从16ng／ml至122ng／ml，平均46ng／ml。入院后均做双侧睾丸切除术。术后根据患者及家属的选择决定两种治疗方案。20例采用单用氟他胺(福至尔)治疗，16例采用福至尔联合白介素-2治疗，两组患者的一般情况无明显性差异。

患者在去势术后一周开始服用福至尔或福至尔加用白介素-2。具体剂量为福至尔250mg，3次/日。以后根据PSA下降情况改用福至尔250mg，2次/日或1次/日。白介素-2采用50万U，1次膈日肌注，使用2月；然后予50万U，2次/周肌注．使用2月；如此4月后，然后予50万U，1次/周肌注，使用8月。定期(分别于术后1月、2月、3月、6月、1年)作PSA、血常规、肝功能复查，以此评价两组治疗方案的治疗效果及副作用情况。

结果显示，在去势加用抗雄激素治疗后。术后的PSA均有明显地下降，骨转移造成的骨痛也有不同程度的好转。但单用氟他胺组PSA的下降速度比另一组慢。而肝损情况则比另一组严重。并且有3人因较严重的肝损而不得不中途停药。具体情况见表2所示。

seacat · 发表于 2015-3-10 18:35:14

http://www.bjshsw.com.cn/show.asp?id=190

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   白介素-2在乳腺癌治疗中的应用
白介素-2在乳腺癌治疗中的应用
2014-02-13 16:07:48 来源：我的网站浏览：1304次

作者：市场部田婕



   乳腺癌是威胁女性身心健康的头号恶性肿瘤。全球乳腺癌发病率自20世纪70年代末开始一直呈上升趋势，且发病年龄趋于年轻化。中国虽然不是乳腺癌的高发国家，但近几年乳腺癌发病率的增长速度却超出高发国家1–2个百分点，同样不容乐观。自20世纪90年代开始，乳腺癌的死亡率逐渐下降，这与及时发现和采取综合治疗有很大的关系。乳腺癌的病因尚未完全明确，但其发病存在一定的规律，与绝经前后体重指数、乳腺疾病、乳腺癌家族史、生活方式、职业习惯等因素有关[1]。目前乳腺癌的治疗手段主要有手术、放化疗、免疫治疗和内分泌治疗等，这些治疗手段的综合应用使乳腺癌患者的生存期得到明显的延长。而生物免疫调节剂白介素-2(IL-2)因具广泛的免疫调节作用而在乳腺癌的综合治疗中得到广泛应用。本文回顾近年研究成果，针对IL-2在乳腺癌治疗中的应用作一综述。

1  IL-2的生物功能

   IL-2是辅助型T淋巴细胞分泌的一种细胞因子，在机体免疫系统的正常调控防御机制中发挥着重要的作用，在特异性细胞免疫反应的调节中处于核心位置。IL-2并非直接杀灭肿瘤细胞，而是通过刺激、活化效应细胞，间接发挥抗肿瘤作用。参与肿瘤免疫作用的效应细胞主要有T淋巴细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞三大类，其中细胞毒性T细胞(CTL细胞)起主要作用。IL-2可刺激T细胞生长、分裂和分化为CTL细胞，增强其细胞毒活性；能促进未成熟的CTL细胞增殖和产生溶细胞作用。同时，IL-2还可解除肿瘤浸润淋巴细胞(TIL细胞)的免疫抑制状态并增强其免疫功能；诱导淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK细胞)增殖并促进其活性；促进NK细胞活化、分化和增殖，维持NK细胞长期生长并增强其活性；刺激B淋巴细胞增殖并产生免疫球蛋白；刺激巨噬细胞的细胞毒活性；此外，IL-2还能诱导产生其它细胞因子(如TNF-α、IFN-γ等) 协同发挥抗肿瘤作用[2, 3]。

2  乳腺癌患者的免疫功能状态

   乳腺癌患者常有不同程度的免疫功能低下，以细胞免疫功能低下为主，并且随乳腺癌发展，机体免疫功能损害加重[4]。这主要是因为癌细胞能分泌大量免疫抑制因子抑制免疫细胞的活性，且对T细胞的增殖、IL-2的产生及其反应性均有明显的抑制作用。具体表现为[5–8]：(1) 细胞免疫功能障碍，外周血T细胞亚群中总T细胞(CD3+)、辅助性T细胞(CD4+)均降低，而抑制性T细胞(CD8+)升高，CD4+/ CD8+比值降低；(2) NK细胞数量减少、活性下降；(3) LAK细胞数量减少、活性降低；(4) IL-2产生减少、活性下降；(5) IFN-γ活性和IL-2R表达均减弱；(6)白介素-2可溶性受体(sIL-2R)水平增高。其中，IL-2产生减少、活性下降是引起这些异常的主要因素，它导致乳腺癌患者的免疫功能日渐低下，处于恶性循环状态。因为在免疫调节系统中，NK细胞活化依赖于IL-2的刺激和诱导，同时，IL-2又能刺激T细胞释放IFN-γ和增强IL-2R的表达，而IFN-γ又能促进NK细胞活性，使之产生IL-2R，并促进IL-2的释放。

3  IL-2治疗乳腺癌的临床应用

3.1  IL-2与化疗联合应用

      目前乳腺癌的化疗可以分为术前的新辅助化疗，术后辅助化疗和对复发转移进行的解救化疗等三类。乳腺癌对化疗敏感，除了0期和部分I期的患者以外，几乎各期患者都需要进行化疗，而相当部分的I、II期患者通过化疗为主的综合治疗可得到长期无病生存。乳腺癌是一种容易经血液系统全身转移的疾病[9]，采用IL-2联合化疗可控制血行转移，消除患者的远处微小转移病灶，降低复发率，延缓生存期，还可改善患者的生活质量，提高生存率，是提高乳腺癌远期疗效的合理措施。

   Tonini等[10]应用IL-2、IFN-α联合辅助化疗治疗I、II期术后乳腺癌患者。10例患者，均接受过手术和放疗。待术后患者机体功能完全恢复或距放疗至少4周后开始此治疗。周期A是化疗+免疫治疗，CMF化疗方案(环磷酰胺(CY)，600mg/m2；甲氨蝶呤(MTX)，40 mg/m2；5-氟尿嘧啶(5-FU)，600 mg/m2；均于第1天和第8天静脉滴注)，第15至19天，每天皮下注射IL-2，300万IU/m2，第22天肌内注射IFN-α 300万IU/m2；周期B是单独化疗。每种周期持续4个星期(28天)，先行周期A，再周期B，再周期A…如此循环，共进行6个周期。结果发现，没有发生因治疗引起的死亡或危及生命的毒副反应；在第一个周期中，患者均发生了因细胞因子引起的毒副反应，有发热、寒战、轻微流感样症状，对于发热＞38.5℃并伴随肌肉痛和乏力的患者，予扑热息痛退热；患者均发生过胃肠道反应和粘膜炎；IL-2注射部位均发生过轻微红疹；没有患者发生肺水肿、低血压或毛细血管渗漏综合症；未检测到对肾功能有明显影响，也未见肝功能异常。血液学检测发现IL-2的治疗促进了白细胞数和NK细胞活性的完全恢复。说明此方案对于辅助治疗术后乳腺癌是安全可耐受的，值得临床进一步研究应用。

3.2  IL-2与高剂量化疗/自体造血干细胞移植联合应用

      对于复发和高危型的II、III期乳腺癌患者，常规治疗的效果较差，提高某些化疗药物的剂量强度，才能提高化疗对肿瘤细胞的杀伤力。因此，近年来研究者们探索通过自体造血干细胞移植(AHSCT)，来实现高剂量化疗(HDC)，以提高疗效[11]。目前，高剂量化疗/自体造血干细胞移植(HDC/AHSCT)已广泛用于治疗乳腺癌，并取得了良好的效果。HDC/AHSCT治疗的过程主要包括高剂量化疗，外周血造血干细胞(PBSC)动员、采集、回输，造血功能重建和外周血造血干细胞移植(PBSCT)术后维持治疗等步骤，已报道IL-2可用于其中的多个步骤中发挥免疫调节作用。

      Perillo等[12]研究了乳腺癌和卵巢癌患者的HDC/AHSCT治疗中，在PBSCT术后应用低剂量IL-2和G-CSF/EPO以重建造血功能。32例患者，其中乳腺癌23例，卵巢癌9例。均先予诱导化疗，之后给予4天高剂量CEM化疗方案(卡铂，1200mg/m2；依托泊苷，900mg/m2；美法仑，100mg/m2)。PBSCT术后，将患者分两组进行造血功能重建，第1组17例(其中乳腺癌13例，卵巢癌4例)，连续12天皮下注射G-CSF，5μg/kg；第2组15例(其中乳腺癌10例，卵巢癌5例)，除G-CSF外，还连续12天皮下注射IL-2，20万IU/m2；同时，两组患者均在13天内隔日皮下注射EPO，150 IU/kg，以维持血清EPO水平在正常范围，并起到增强G-CSF的作用。治疗期间没有发生与IL-2治疗相关的毒副反应。结果发现，虽然治疗后两组患者的NK细胞活性没有明显差异，但第2组的中性粒细胞数在PBSCT术后早期(移植后第20天)和后期(移植后第100天)均明显高于第1组(早期，P=0.034；后期，P=0.040)。证明应用低剂量IL-2联合G-CSF/EPO对PBSCT术后的患者重建造血功能是安全可行的，虽然IL-2的加入没有明显改善患者的免疫恢复，但却有利于HDC/AHSCT后的造血功能重建。

      Cheng等[13]报道了对34例患者应用IL-2、GM-CSF联合HDC/AHSCT治疗转移性乳腺癌的疗效，其中，IL-2分别被用于PBSC动员，PBSC采集后的体外预处理和PBSCT术后的维持治疗中。先予常规剂量的诱导化疗，之后予高剂量化疗方案(环磷酰胺，2.0g/m2/天；卡莫司汀，150 mg/m2/天；噻替派，240 mg/m2/天)。然后分三组进行PBSC动员。第1组10例，仅予G-CSF，皮下注射，4天，每12小时1次，每次5μg/kg；第2组14例，予IL-210+G-CSF，皮下注射8天IL-2（给4天，停2天，再给4天），每天180万IU，第2次的4天同时连续给予4天G-CSF，剂量同1组；第3组10例，予IL-2+GM-CSF+G-CSF，皮下注射8天IL-2（同2组），在第2次的4天同时连续给4天GM-CSF和G-CSF， GM-CSF每12小时1次，每次250μg/m2，G-CSF同1组。采集到的PBSC先在体外用IL-2预处理24h (6,000 IU/mL)，然后回输到患者体内。PBSC回输后从第1天开始予GM-CSF(250μg/m2/天，皮下注射)重建造血功能，至中性粒细胞绝对计数连续3天超过1,000/mm3。同时从第1天开始予皮下注射IL-2的维持治疗方案。三组的维持治疗方案均相同，给予21天低剂量IL-2(30万IU/m2/天)，停4天；再给予5天中等剂量IL-2 (100万IU/m2/天)，停2天；再给予5天中等剂量IL-2，停14天。然后从中等剂量开始下一周期。IL-2维持治疗中主要发生的II–III度不良反应是发热、低血压和疲劳；没有发生IV度或因治疗引起的死亡。中位随访期790.5天(150–2722天)，中位无进展生存期是434天，中位总生存期是1432天。在亚组分析中，第1组、第2组和第3组的中位无进展生存期分别是357天、497天和572天；第1组和第2组的中位总生存期分别是1008天和1025天，第3组尚未到中位总生存期的统计时间。34位患者的三年无进展生存率和总生存率分别是31%和57%。说明IL-2、GM-CSF联合HDC/AHSCT的方案治疗转移性乳腺癌患者安全可行，且具有良好的疗效。

3.3  IL-2与分子靶向药物联合应用

      原发性乳腺癌患者中有25–30%的患者人表皮生长因子受体2 (HER2)过表达[14]，HER2过表达(HER2+)的患者预后较差，术后复发率较高，生存期较短。随着人们对肿瘤生物学的不断探索，针对特定靶点的靶向治疗成为治疗恶性肿瘤的又一重要手段，而单克隆抗体在临床应用上的成功也证明了免疫治疗的可行性[15]。1998年上市的曲妥珠单抗，是第一个抗HER2的分子靶向药物，现已广泛用于HER2+的乳腺癌治疗中，它改变了HER2+乳腺癌患者的疾病进程，延长了患者的生存期。临床上已广泛应用IL-2辅助分子靶向药物治疗恶性肿瘤，如IL-2与贝伐单抗联合治疗肾癌[16]，与索拉菲尼联合治疗肾癌[17]，与利妥昔单抗联合治疗淋巴瘤[18]等，发现IL-2在增强患者自身免疫功能和提高治疗效果方面都能发挥作用。

      Repka等[19]应用IL-2联合曲妥珠单抗治疗HER2+的转移性乳腺癌。10例患者，于睡前4h皮下注射IL-2，每天175万IU/m2，连续49天。在IL-2注射前30min和注射后4h，口服扑热息痛650mg，布洛芬400mg，苯海拉明50mg。如果出现无法耐受的全身症状或体液潴留，减小IL-2剂量至每天125万IU/m2；如因毒副反应中断IL-2治疗，从125万IU/m2的剂量重新开始；如因其它因素中断，重新开始时仍维持原剂量。曲妥珠单抗在应用IL-2后的第8天开始静脉滴注，每周1次，连续6周。曲妥珠单抗的初始剂量是4mg/kg，90min内滴完，接着每周(第15，22，29，36，43天)滴2mg/kg，30min内滴完。对于因输液引起的发冷或寒战，静脉滴注杜冷丁25–50mg。10例患者没有出现明显毒副反应，1例部分缓解(PR)，5例疾病稳定(SD)，4例疾病进展(PD)。经体外免疫试验观察到NK细胞数明显增多，且曲妥珠单抗能增强NK细胞对HER+细胞的杀伤力。结果证明IL-2联合曲妥珠单抗治疗转移性乳腺癌具有良好的安全性和耐受性，IL-2发挥作用可能是通过增加患者血中NK细胞数，并增强其溶细胞能力。

      Fleming等[20]对45例HER2+的恶性肿瘤患者(其它治疗方案已对其无效；其中乳腺癌患者33例)应用IL-2联合曲妥珠单抗治疗。第1周期21天，从第1天至第7天每天皮下注射低剂量IL-2，125万IU/m2，第7天静脉滴注曲妥珠单抗，90min内滴完，第8、9、10天每天皮下注射中等剂量IL-2，1500万IU/m2，以区分因曲妥珠单抗引起的急性毒副反应(静脉滴注后数小时内发生)，第11天开始，每天仍予低剂量IL-2。随后的周期均为14天，第1天至第3天予中等剂量IL-2，且第1天予曲妥珠单抗，从第3天开始予低剂量IL-2。由于先开始治疗的18例患者出现了IL-2引起的毒副反应，因此对之后的患者将低剂量和中等剂量分别降低至100万IU/m2和1200万IU/m2。曲妥珠单抗的剂量按1，2，4，8 mg/kg这5级递增，每2周递增1次，递增至8mg/kg时开始每周1次，每级的剂量均至少有6位患者达到。没有发生曲妥珠单抗引起的毒副反应；IL-2剂量降低后引起的诸如发热、寒战、疲劳等毒副反应少于降低前。33例乳腺癌患者中，2例完全缓解(CR)，2例PR，9例SD，10例PD。曲妥珠单抗剂量达到4mg/kg及以上的患者疗效较好。实验结果说明IL-2联合曲妥珠单抗治疗HER2+乳腺癌是安全有效的，治疗效果鼓舞人心。

3.4  IL-2与乳腺癌疫苗联合应用

      免疫治疗分为被动免疫和主动免疫两种。曲妥珠单抗治疗HER2+乳腺癌是被动免疫的典型。主动免疫治疗主要通过疫苗的形式进行，它能激活免疫细胞，使其攻击肿瘤，不会如化疗药物和单克隆抗体般产生耐药性，在乳腺癌的预防和治疗上具有很大的优势[21]。而IL-2联合肿瘤疫苗取得良好疗效也多见报道，如IL-2联合树突状细胞疫苗治疗肾癌[22]，联合多肽疫苗治疗恶性黑色素瘤[23]，联合自体肿瘤细胞疫苗预防肝癌复发[24]等。

      Norell等[25]应用HER2靶向性全长DNA疫苗联合GM-CSF和IL-2治疗8例HER2+的乳腺癌患者。8例患者均为局部晚期或转移性乳腺癌，在此之前均接受过针对HER2+的标准化治疗，如卡培他滨、他莫西芬和曲妥珠单抗等。第1至3天，皮内注射GM-CSF 30μg/天；第3天在同样的注射点注射抗HER2疫苗，分别肌内注射270μg，皮内注射30μg；第4至7天，于腹部皮下注射IL-2 1μg/kg/天。此为一周期，重复3个周期，每次疫苗注射的时间间隔4周。第3次疫苗注射完两周后，抽取患者血样进行免疫学检测。在第-7天注射破伤风类毒素疫苗并于第1天治疗开始前抽取血样检测作为对照。8位患者的中位年龄是57.5岁，所有患者先前均接受过包括曲妥珠单抗在内的其它治疗，而且有7位在此治疗期间也同时接受曲妥珠单抗治疗。有6位患者完成了整个3个周期。有2位患者只进行了一个周期，1位因皮肤转移在注射点发生赤瘤丹毒，另一位患者因疾病进展。所有患者均为发生因疫苗或细胞因子引起的严重毒副反应。有2例患者实现长期生存，于第3次疫苗注射后4年仍然存活。从诊断之日到最近的随访，8位患者的中位生存期是76个月(46–96个月)。结果证明，抗HER2全长DNA疫苗联合GM-CSF和IL-2治疗晚期乳腺癌患者是安全可耐受的，能诱导长期有效的细胞免疫和体液免疫反应。

3.5  IL-2与内分泌治疗联合应用

   在乳腺癌的治疗方法中，内分泌治疗已有一百多年的历史，它具有毒副反应小，有效期长，降低复发风险，治疗期间患者生存质量较高的特点。依赖激素调节生长的肿瘤被称为激素依赖性肿瘤，大多数的乳腺癌为激素依赖性肿瘤，内分泌治疗对这类肿瘤尤其有效，有效率可高达50%以上[26]。除激素依赖性乳腺癌外，内分泌治疗对早期乳腺癌术后辅助治疗也起到非常重要的作用，甚至可以用于高危健康妇女预防乳腺癌发生。而IL-2与内分泌治疗联合，能起到协同抗肿瘤的作用。

      Nicolini等[27]探讨用IL-2和IFN-β联合抗雌激素类药物作为治疗激素依赖性乳腺癌远处转移患者的一线用药方案。对照组30例，只予他莫西芬治疗，20mg/天。治疗组26例(其中23例有多点转移)，实施一线治疗方案，诱导治疗予抗雌激素类药物(他莫西芬20 mg/天或托瑞米芬60 mg/天)；诱导治疗后第1–4周予IFN-β，肌肉注射，300万IU/次，3次/周，同时，予他莫西芬或托瑞米芬治疗，剂量分别增至30 mg/天和90 mg/天；第5–8周予IL-2治疗，皮下注射，300万IU/次，3次/周；第9–12周，继续以原始剂量进行抗雌激素类药物治疗；12周为一周期，如此循环；在每个周期中， IL-2治疗的前5天开始直到IL-2治疗结束，每天8:00–9:00 p.m.予褪黑素40mg，因为褪黑素能增强IL-2的抗癌效果、刺激雌激素受体表达并减轻患者的癌性恶病质。当患者对药物耐受，反应性降低时，开始二线治疗方案。对照组的30例改用甲孕酮，前20–30天2g/天，之后1g/天。治疗组的抗雌激素类药物改用来曲唑，诱导治疗2个月以上，2.5mg/天。疾病缓解或稳定的患者，采用和一线治疗中同样的后续免疫治疗方案(IL-2+IFN-β)，此过程中来曲唑的剂量不增加。结果发现，治疗组的疗效明显优于对照组。对照组患者的中位缓解期、治疗后的中位生存期和诊断为远处转移后的中位生存期分别为16、31和34个月；而在治疗组62±36个月(17–155个月)的中位随访期间，分别为61 (P﹤0.001)、101 (P < 0.000001)和106 (P < 0.000001)个月，这些都是对照组的3倍以上；治疗组2例CR，10例PR，14例SD，其中2例CR已治愈，另有19例患者实现长期生存。治疗中没有患者死亡或因毒副反应中断治疗；有2例患者曾发热＞39℃，对策是IL-2每天给予的剂量不变，分别于早、晚各注射一半，症状即减轻或消失；另有2例老年患者肌苷酸水平升高，将IL-2和IFN-β剂量降至原来的75%，症状消失。这些数据说明IL-2+IFN-β的免疫治疗联合内分泌治疗是安全可行的，且免疫治疗在转移性乳腺癌的治疗中起到非常重要的作用。曾有小鼠试验发现IL-2与他莫西芬联合能协同增强各自的抗肿瘤作用，本试验在临床应用上取得成功尚属首例。作者推测IL-2在其中是通过诱导CTL细胞和NK细胞增殖、分化，并诱导其产生IFN-γ等细胞因子来发挥作用的。

4  IL-2在乳腺癌治疗中存在的问题与展望

      在乳腺癌的治疗中，IL-2的应用已被证实具有不同程度的治疗效果，值得临床推广应用。但也存在着一些问题，比如：IL-2作为一种细胞因子，剂量过大时可能引发外周水肿、低血压、呼吸不适、急性肾衰竭、肝功能异常等毒副反应；IL-2的半衰期短，难以维持较长时间的、稳定的有效浓度；虽然IL-2可激活机体免疫反应，但所形成的肿瘤杀灭力是有限的，中、晚期乳腺癌的肿瘤负荷远远超过机体的免疫杀灭力之所能。

      因此，临床上还应该进行更多的关键性探索以进一步提高乳腺癌的疗效：(1) 明确肿瘤负荷的大小、机体免疫力损害程度、IL-2用量和给药方式以及IL-2所导致的毒副反应等之间的关系，建立起IL-2治疗的用药定式，为它的应用提供标准而规范的方案；(2) 重视IL-2治疗的用药剂量，尽量减轻IL-2用药后的毒副反应；(3) 研究如何能保持IL-2在肿瘤局部更长时间的有效浓度和效应时间；(4) 更深入的研究将IL-2与其它免疫佐剂配合进一步提高机体对乳腺癌的免疫杀灭能力；(5) 继续探讨将IL-2与乳腺癌其它治疗手段结合以进一步杀灭和清除癌灶。

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