KRAS G12D, 卡博替尼可行吗？

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朋友们，我父亲KRAS G12D, 有脑转。因年龄较大，只用过安罗替尼和曲美替尼（曲美替尼用的很少），前段时间因肠胃不耐受停药了。从今年4月份胸腔一直很疼，靠服用止疼药。

靠止疼药也不是个办法，因为用是双氯芬酸钠，对肠胃刺激严重，我父亲用吗啡缓释片会便秘，小便不出来。

因为安罗替尼可能有点耐药了，这种情况下用卡博替尼可行吗？如卡博替尼有效的话胸腔这种疼痛可以消除吗？

用卡博替尼可以的话，推荐多大剂量的呢？是胶囊还是片剂？非常感谢大家。

天空99997777 · 发表于 2024-7-29 22:21:38

不是出来不少临床，实在不行可以学学我家买临床产品回来吃，总不是钱不是，反正有希望就上别放弃，我们一起加油

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闯关3AN2 · 发表于 2024-7-30 07:57:16

G12D的确实难，这个我承认，但是再难也还有免疫联合化疗或临床试验2条看上去不错的路去走。。。。你一味地这么下去，我只能说，思路决定出路，不解决掉思想问题，唉。。。。。

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验证者 · 发表于 2024-7-30 09:03:22

KRASG12D是最常见的KRAS突变，大约34%的胰腺癌、10-12%的结直肠癌、4%的肺腺癌、11%的胆管癌、5%的子宫内膜癌和其他几种癌症中都存在KRASG12D突变。其显然是一个确凿的癌症靶点，然而，要有效靶向其他KRAS突变体，还需要克服一系列的挑战。与KRASG12C不同，KRASG12D缺乏靠近开关II结合袋的活性残基（使蛋白质能够进行共价修饰）。因此，需要新的方法来开发具有高亲和力、有药物效力的选择性抑制剂。
此外，在KRASG12C突变蛋白中观察到明显的核苷酸循环，对于开发临床选择性抑制剂至关重要，该抑制剂结合GDP结合域并将KRAS锁定在非活性状态。据报道，KRASG12D在KRAS突变体中具有第二高的固有GTP水解速率、最高的GTP酶激蛋白介导的GTP水解速率 [4]。因此，KRASG12D核苷酸循环可能对靶向非活性状态与活性状态有重要影响。最后，KRASG12D突变癌症中癌基因成瘾的水平尚未完全了解，这将成为一个开发抑制剂和治疗的关键问题。

研究人员采用基于结构的药物设计策略来识别MRTX1133——一种有效的、选择性的KRASG12D抑制剂 [5]。MRTX1133显示与KRASG12D的GDP结合的非活性形式结合，其IC50 < 2 nM，这是该试验的检测下限。使用表面等离子体共振（SPR）直接测量，相比KRASWT，MRTX1133与非活性形式KRASG12D结合的选择性约为700倍。MRTX1133还抑制RAF-RAS结合域肽与KRASG12D活性形式的结合，IC50为9 nM。此外，MRTX1133与KRASG12D的结合导致开关I和开关II的构象变化（图1）。总之，这些数据表明MRTX1133能够有效和选择性地结合KRASG12D的活性和非活性形式。尽管MRTX1133似乎能更有效地抑制KRASG12D的非活性形式，但机制有可能是MRTX1133与活性形式的结合有助于其在突变细胞中抑制KRASG12D。

首先，在细胞试验中评估MRTX1133对KRAS信号通路和细胞活力的影响。在KRASG12D突变的HPAC（胰腺癌）和GP2D（结直肠癌）细胞系中，MRTX1133表现出对KRAS关键通路信号分子的浓度依赖性抑制，包括磷酸化细胞外信号调节激酶1/2 (pERK)、磷酸化S6 (pS6)、磷酸化4EBP1 (p4EBP1) 和双特异性磷酸酶4或6 (DUSP4/6) 表达（图2）。在25个KRASG12D突变细胞株中，MRTX1133的抑制其中24株的pERK，其IC50值为0.6 ~ 13.7 nM（中位IC50为6.1 nM）。相比之下，在非KRASG12D突变细胞系中，IC50值从151 nM到> 3000 nM（中位IC50: > 3000 nM）。这些数据表明，在绝大多数KRASG12D突变癌细胞系中，MRTX1133可有效和选择性地抑制KRAS依赖的信号通路和活性。

其次，实验证明MRTX1133在异种移植模型中抑制KRAS依赖性信号传导，促进肿瘤消退。在携带KRASG12D突变HPAC肿瘤异种移植物的免疫受损小鼠中，pERK在癌细胞中被完全抑制，pS6阳性癌细胞比例也减少至完全抑制。在HPAC肿瘤裂解物中测定了活性RAS水平，给药后24小时内的每个时间点都观察到RAS活性降低。每日IP给药显示出剂量依赖性的抗肿瘤效果，在给药30mg/kg时几乎全部小鼠有抑瘤效果，无体重减轻或明显毒性迹象（图3）。MRTX1133在其他KRASG12D突变异种移植物模型中表现也一致，其在胰腺癌模型中的抗肿瘤活性尤其显著，其中11个模型中有8个（73%）表现出30%或更大程度的肿瘤消退。同时，有一部分模型对MRTX1133不太敏感，这可能与PTEN和CDKN2A RNA表达减少有关，需要进行更确凿的研究。

为了寻找出能够增强MRTX1133应答的靶向疗法，使用靶向关键癌症相关信号转导节点的一组化合物，在体外进行了组合生存力筛选，来鉴定协同和相加组合。发现在很大一部分评估的细胞系中，HER家族抑制剂（阿法替尼和西妥昔单抗）、PI3Kα抑制剂（BYL-719）与MRTX1133具有协同作用。
在所有评估的七种肿瘤模型中，西妥昔单抗和MRTX1133的组合与任一单一药物相比提高了抗肿瘤效果（图4）。这些数据说明了EGFR在KRAS通路信号传导上游的参与，并提供了进一步抑制KRAS介导的信号传导、增强抗KRASG12D突变肿瘤功效的组合策略。

PI3Kα既是KRAS依赖性信号传导的关键调节器和效应器，也通过CRC中涉及PIK3CA基因位点的突变而被激活 [6]。在体外，MRTX1133和BYL-719均能有效抑制丝氨酸473上的AKT磷酸化，并且在GP2D、LS180和AsPC-1细胞系中的联合抑制作用进一步增强。在体内，MRTX1133和BYL-719的组合在CRC模型和胰腺癌模型中的抗肿瘤活性与任何一种单药相比都略有增加。