中位无进展生存期超60个月！肺癌患者再添长生存新希望！

当地时间5月31日，2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在万众瞩目中拉开帷幕，非小细胞肺癌（NSCLC）诊疗领域多项前沿进展和数据更新引发学界讨论，备受关注的CROWN研究再携5年超长生存获益亮相大会，最新结果显示，三代ALK-TKI洛拉替尼一线治疗晚期ALK+NSCLC的中位无进展生存期（mPFS）超60个月，是目前晚期NSCLC领域报告的最长PFS，客观缓解率（ORR）达80%，在肺癌诊疗领域具有里程碑式的意义[1]，引爆讨论浪潮。此外，另一项研究分析了不同人群中EGFR和ALK突变的发病率差异，并再次印证在靶向治疗的加持下，EGFR+/ALK+患者较阴性患者的生存结局更佳[2]，为NSCLC的靶向治疗探索打下了坚实基础。以下将详细介绍两项研究，并解读研究数据及其临床意义，以飨读者。

研究速递

1、研究一摘要号LBA8503

CROWN研究5年⽆进展⽣存期和安全性:洛拉替尼vs克唑替尼治疗晚期ALK+ NSCLC初治患者

Lorlatinib vs crizotinib in treatment-naïve patients with advanced ALK+ non-small cell lung cancer: 5-year progression-free survival and safety from the CROWN study.

CROWN研究是一项国际多中心、随机、Ⅲ期临床研究，旨在评估洛拉替尼与克唑替尼在未经治疗的晚期ALK+NSCLC患者中的疗效与安全性。该研究共纳入了296名符合条件的受试者，依据1:1的比例随机分配至洛拉替尼治疗组或克唑替尼治疗组，主要终点为盲态独立中心评估（BICR）下的PFS，次要终点包含总生存期（OS）、研究者评估的PFS、ORR以及药物安全性等多维度指标。

研究设计图

研究结果

洛拉替尼组和克唑替尼组的中位随访时间分别为60.2个月和55.1个月。截止随访结束，一线洛拉替尼mPFS突破60个月(95% CI下限值达到64.3-上限值NE)，且PFS率高达60%，PFS HR仅0.19，ORR达80%，继3年随访数据之后再创NSCLC生存新高。              

CROWN研究5年随访的mPFS数据（ITT人群）

值得一提的是，洛拉替尼颅内疗效在5年随访中依然表现稳健：基线脑转移(BM)患者中，洛拉替尼强效逆转脑转移灶，颅内ORR高达92%，颅内CR率高达58%；基线无BM患者中，洛拉替尼5年无颅内进展率高达96%，HR低至0.05，为晚期ALK+NSCLC患者提供了重要的治疗选择。

洛拉替尼颅内获益显著，无论是否存在基线脑转移

在安全性方面，洛拉替尼超5年随访尚未发现新的安全性信号，长期使用安全性良好，药物相关不良反应（AE）可管可控。因AE致减量率(23%)和停药率(11%)双低，洛拉替尼因治疗相关AE致停药率更低（仅5%）。

洛拉替尼超5年随访未发现新的安全性信号

2、研究二e20528

2011年-2019年南佛罗里达州不同种族群体EGFR突变和ALK重排患病率的差异：以西班牙裔患者为重点

Disparities in the prevalence of EGFR mutations and ALK rearrangements by

racial-ethnic group in South Florida with a focus on Hispanic patients, 2011-2019.

本研究报告了2011至2019年间，南佛罗里达州两家以西班牙裔患者为主的医疗机构1,654名被诊断为新发晚期NSCLC的患者的EGFR+患病率、ALK+患病率及接受酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后的生存结局。

研究结果

01、不同种族患病率差异：

入组患者EGFR+和ALK+的总体患病率分别为11.1%和1.3%，研究期间分别有16.7%和4.1%的患者接受了EGFR或ALK靶向TKI治疗。

（1）EGFR+：在新泽西白人、新泽西黑人、西班牙裔人及亚洲人中EGFR+的患病率分别为11.3%、9.8%、10.7%及25.0%，其中，西班牙裔种族内EGFR+的患病率同样具有显著差异（加勒比海西班牙裔 vs墨西哥 vs中美洲=7.0-8.1% vs 14.0% vs 22.9%，P＜0.05）。此外，在184例EGFR+患者中，43.5%的患者有19号外显子缺失突变，26.1%的患者有L838R突变，17.4%的患者有未明确的靶向突变，13.0%的患者有更罕见的突变类型。

（2）ALK+：在新泽西白人、新泽西黑人、西班牙裔人及亚洲人中ALK+的患病率分别为0.9%、1.3%、2.3%及6.3%。


02、患病率差异与吸烟的关联：

（1）EGFR+患病率的种族间和民族内差异可归因于吸烟状况，不同研究组中无吸烟史的患者比例显著不同：非西班牙裔白人为13.8%，南美洲人为36.4%，墨西哥和中美洲人为41.9%，亚洲为62.5% (P＜0.05)。当分别比较有和无吸烟史的患者时，观察到的比例更为相似。尽管理论上，EGFR+和ALK+在无吸烟史和女性患者中更为普遍，但吸烟者仍旧占据了所有EGFR+和ALK+靶向突变的⼀半。

03、生存结局：

调整年龄、性别、吸烟状况和种族后， EGFR+/ALK+患者相较于 EGFR-/ALK-亚型显示出更低的死亡风险（EGFR+aHR 0.68 ， 95% CI 0.56-0.81；ALK+ aHR 0.41，95% CI 0.23-0.73）。

专家点评

李醒亚 教授

郑大一附院肿瘤二科

主任、主任医师

教授、博士

博士生导师

美国康州大学博士后

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

中国老年学和老年医学学会精准医疗分会副主委

中国医药教育学会肿瘤化疗专业委员会副主委

中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常务委员

中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会常务委员

河南省卫生科技领军人才

河南省呼吸与危重症学会肺癌专科分会主任委员

河南省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员

绝处逢生，TKI靶向治疗助力驱动基因阳性NSCLC生存结局更优

肺癌是目前全球发病率第一且死亡率第一的肿瘤，其中， NSCLC约占85% [3]。由于NSCLC具有较高的侵袭性，且疾病早期往往无显著临床症状，大多数患者在确诊时已处于晚期阶段。手术、放疗及化疗这些传统治疗方法对于NSCLC患者生存率的提升十分有限。近年来，得益于多种靶向药物的涌现，肺癌治疗领域取得了显著突破，总体生存率大幅提升，部分具有特定驱动基因突变的肺癌患者甚至逐渐转变为慢病化管理。

随着肺癌系列致癌驱动基因的相继确定，肺癌的分型也由过去单纯的病理组织学分类，进一步细分为基于驱动基因的分子亚型，其中EGFR突变是亚洲NSCLC患者最常见的驱动基因，中国EGFR突变阳性患者约占50%，在女性非吸烟患者中EGFR突变比率则更高[4]。ALK突变的阳性率较低，然而因其靶向药物的治疗效果尤其好，被领域公认为“钻石突变”，已吸引了肺癌领域的众多杰出学者进行深入探索。

在本次ASCO大会上，一项2011年-2019年南佛罗里达州不同种族群体EGFR突变和ALK重排患病率差异的研究报告了1,654名新发晚期NSCLC患者EGFR+患病率、ALK+患病率及接受TKI治疗后生存结局的数据，结果显示，在不同种族间或同一种族内部，EGFR+或ALK+的患病率均展现出显著的差异性，且这种差异可能与患者的吸烟行为存在一定的相关性。更为重要的是，该研究在控制年龄、性别、吸烟状况和种族等多个变量后，进一步揭示了一个关键信息：接受TKI靶向治疗后，EGFR+/ALK+患者相较于EGFR-/ALK-亚型的死亡风险显著降低，且生存结局更为优越。这一重要发现为驱动基因阳性的NSCLC患者带来了更为积极的治疗前景，同时也为肺癌TKI靶向治疗研究领域的科研工作者提供了更为明确和有价值的研究方向，有望进一步推动学术进步和临床实践的发展。

为生命加时，三代ALK-TKI “愈见”5年长生存璀璨时刻

在精准靶向治疗时代， TKI靶向治疗极大地改善了NSCLC患者的生存获益，随着相关探索的不断深入，我们逐渐发现，与EGFR等其他驱动基因相比，ALK基因融合NSCLC患者经靶向治疗后能获得更长的生存期，三代ALK-TKI洛拉替尼诞生以后，mPFS更是不可估量。长久以来，洛拉替尼一线治疗ALK+NSCLC的PFS结果尚未解开神秘面纱，而在本次ASCO大会上公布的CROWN研究5年随访数据，更是再次刷新了晚期ALK+NSCLC靶向治疗的生存数据新高。

最新结果显示，中位随访60个月后，洛拉替尼组PFS仍未达到，5年PFS率高达60%，由BICR评估的PFS HR进一步降低至0.19，患者的PFS获益进一步增加。这一突破性进展不仅在PFS获益方面一骑绝尘，更确立了洛拉替尼在ALK阳性晚期NSCLC治疗中的领导地位。在颅内病灶控制方面，洛拉替尼的5年数据依然表现稳健，无颅内进展率仍高达92%，无疑为患者提供了更为坚实的治疗保障，无论基线是否伴有脑转移，均能有效控制病情。

事实上，CROWN研究5年随访更新结果的意义远超于数字本身。它不仅再一次刷新了晚期ALK+NSCLC的生存记录，为患者带来了实质性的福音，同时这些数据还表明，晚期ALK+NSCLC的治疗已不再局限于短期的疾病控制，而是迈向了长生存的新时代，疾病管理模式也将向慢病化管理模式转变。而这一转变也将对患者、家庭以及临床都带来深远影响。

小结

精准治疗时代的背景下，以TKI为代表的靶向治疗手段显著提高了NSCLC的生存率，大幅改善了NSCLC患者的生存结局，如今，我们共同见证了三代ALK-TKI洛拉替尼在mPFS方面实现了5年的历史性突破，这更是所有单药分子靶向治疗在晚期NSCLC和所有转移性实体瘤中报道的最长PFS。总之，在超长PFS、稳健的颅内疗效和值得信赖的安全性的三重加持下，洛拉替尼为晚期ALK+NSCLC患者带来了前所未有的生存奇迹，同时也为癌症靶向治疗领域树立了新的标杆！

参考文献

[1]  J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 17; abstr LBA8503)

[2]  J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr e20528)

[3]  Miao D, Zhao J, Han Y, et al. Management of locally advanced non-small cell lung cancer: State of the art and future directions. Cancer Commun (Lond). 2024 Jan;44(1):23-46.

[4]  Zhang, W. Fang, S. Zhao, et al. 137MO Phase II study of becotarug (JMT101) combined with osimertinib in patients (pts) with locally advanced or metastatic NSCLC harboring EGFR exon 20 insertion (ex20ins) mutations (BECOME study),ESMO Open,Volume 9, Supplement 3,2024,102724,ISSN 2059-7029.

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