1款廉价驱虫药竟能治疗三阴性乳腺癌？

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  A8 t" w4 S6 {- q( l6 [你可能听说过乳腺癌，也可能知道有一种叫做三阴性乳腺癌的特殊类型，但你一定想不到，有一种驱虫药竟然能治疗三阴性乳腺癌！这听起来是不是很不可思议？别急，让我来给你讲讲这个神奇的故事。
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乳腺癌是一种由乳房组织异常增生而形成的肿瘤，它有很多不同的亚型，其中最凶险的一种就是三阴性乳腺癌（简单来说就是ER、PR和HER2靶点均为阴性的乳腺癌）。三阴性乳腺癌就像是一个没有钥匙孔的锁，我们现有的很多药物都是钥匙，但是对它却无效，只能用化疗这种大锤来敲打它，但是化疗又会伤及周围的正常细胞，而且还不能彻底消灭它。为什么呢？因为一种特殊的细胞，叫做肿瘤干细胞。
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肿瘤干细胞就像是肿瘤中的老大哥，它们拥有无限的生命力和变化力，可以随时产生新的肿瘤细胞，并且可以悄悄地逃避化疗的打击，等待机会再次发动攻击。肿瘤干细胞在三阴性乳腺癌中占比很高，所以三阴性乳腺癌很容易复发和转移。如果我们想要彻底治愈三阴性乳腺癌，就必须找到一种能够针对肿瘤干细胞并抑制其特性和转移能力的药物。可是，这样的药物存在吗？
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' L) U/ m; x- J! a+ ]. I: T. D2 A答案是：存在！而且就在我们身边！
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近期科学家们在《美国国家科学院院刊》发布了一篇文献《A dual-action niclosamide-based prodrug that targets cancer stem cells and inhibits TNBC metastasis》，揭示了一种廉价驱虫药氯硝柳胺能够针对肿瘤干细胞并抑制三阴性乳腺癌转移的惊人发现。今天我们就来讲讲这种驱虫药的历史和用途，以及它如何与另一种老药乙酰唑胺结合成为一种双重作用前体药物硝乙，并通过作用于多个信号通路抑制三阴性乳腺癌肿瘤干细胞样特性和转移能力。

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图片来源：摄图网

氯硝柳胺：一种驱虫药的惊人秘密

氯硝柳胺是一种老牌的驱虫药，它的历史可以追溯到上世纪50年代，当时德国拜耳发明了它，用来治疗人和动物的肠道绦虫感染。它的原理是干扰虫体的能量代谢，让它们失去活力，然后被排出体外。你可能觉得这种药物和乳腺癌有什么关系呢？其实，科学家们发现了它的一个惊人的秘密：它竟然可以抗肿瘤！
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氯硝柳胺的抗肿瘤作用是近年来才被发现的，原来它不仅可以干扰虫体的能量代谢，也可以干扰肿瘤细胞的信号传导。
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2 d3 w6 u' m  j3 D/ n* P4 O+ Q. f信号传导是细胞之间交流的方式，它可以调节细胞的生长、分化、迁移、凋亡等功能。肿瘤细胞往往利用信号传导来逃避正常的控制，变得更加强大和危险。氯硝柳胺可以阻断一些对肿瘤细胞有利的信号通路，比如STAT3、Wnt/β-catenin、PI3K/Akt/mTOR等，从而抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭，促进肿瘤细胞的死亡，还可以增强肿瘤细胞对其他药物的敏感性，克服肿瘤细胞的耐药性。

- b' M6 U. h! x: ^2 ^* n这些信号通路都是什么呢？我们不需要知道它们具体是怎么工作的，只需要知道它们都是一些对肿瘤细胞非常重要的开关或者按钮，控制着肿瘤细胞的各种功能。
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; C7 D, M/ @+ Z: ?# S( g氯硝柳胺就像是一个万能遥控器，可以随意地关闭或者打乱这些开关或者按钮，让肿瘤细胞失去平衡和方向，最后走向灭亡。听起来是不是很厉害？但是这还不够！因为氯硝柳胺还有一个更厉害的伙伴：乙酰唑胺。
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图片来源：摄图网

乙酰唑胺：一种眼药水的神奇作用

乙酰唑胺也是一种老牌的药物，它是一种碳酸酐酶抑制剂，可以降低眼压和血压，主要用来治疗青光眼、高山症、水肿等。
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& H- [( X4 n1 j% B3 M+ k碳酸酐酶是一种参与碳酸氢盐平衡的酶，它在眼睛、肾脏、红细胞等部位有重要作用。乙酰唑胺可以抑制碳酸酐酶的活性，从而减少眼内液和脑脊液的分泌，降低眼压和颅内压。
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你可能觉得这种药物和乳腺癌有什么关系呢？其实，乙酰唑胺虽然没有直接的抗肿瘤作用，但是它可以帮助氯硝柳胺发挥更好的效果。
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6 |# I4 ]3 z7 s4 Q原来三阴性乳腺癌中有一种高表达的蛋白叫做碳酸酐酶IX，它可以帮助肿瘤细胞适应缺氧的环境，也可以促进肿瘤细胞的迁移和转移。
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& @, b+ Q/ v1 C( l8 ?乙酰唑胺可以抑制碳酸酐酶IX的活性，从而降低肿瘤细胞的耐受性和侵袭性，同时也可以增加肿瘤细胞对氯硝柳胺的摄取，让氯硝柳胺更容易进入肿瘤细胞内部发挥作用。
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这就好比乙酰唑胺是一个开路先锋，它可以为氯硝柳胺打开一条通道，让它顺利地进入敌人的老巢，然后发动攻击。这样一来，氯硝柳胺和乙酰唑胺就形成了一个强大的组合，可以共同对付三阴性乳腺癌。但是问题是，这两种药物怎么才能结合在一起呢？这就需要一个特殊的工具：硝乙。
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硝乙：一种双重作用前体药物的神奇创造

* i5 k4 @) ?- j( c硝乙是一种由氯硝柳胺与乙酰唑胺构成的双重作用前体药物，它的名字就是这两种药物的缩写。硝乙的特点是它可以被肿瘤干细胞分解，释放出氯硝柳胺和乙酰唑胺，这样就可以避免氯硝柳胺在体内的吸收不良和水解问题，也可以避免乙酰唑胺在体内的副作用问题，实现了一种精准的药物输送和释放。

硝乙是科学家们经过多年的研究和试验才创造出来的，它的结构非常巧妙，它通过一个可被肿瘤干细胞谷胱甘肽分解的二硫化物分子将氯硝柳胺和乙酰唑胺连接在一起。

6 H3 }3 T+ Q4 M/ ~4 T# }% v谷胱甘肽是一种存在于细胞内的抗氧化剂，它可以保护细胞免受自由基的损伤。肿瘤干细胞中的谷胱甘肽含量很高，所以它们可以很容易地分解硝乙，而正常细胞中的谷胱甘肽含量很低，所以它们对硝乙不敏感。这样一来，硝乙就可以实现对肿瘤干细胞的有选择性的杀伤，而不影响正常细胞。

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肿瘤干细胞STAT3信号通路及其被硝乙抑制

6 N, v+ G9 c$ Q; _; q' x) Z硝乙在体内的行为就像是一个智能炸弹，它可以识别出肿瘤干细胞，并在它们内部引爆，释放出氯硝柳胺和乙酰唑胺这两种强力杀手，从而达到抗肿瘤干细胞并抑制三阴性乳腺癌转移的目的。
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那么，硝乙在动物实验中表现如何呢？让我们来看看科学家们的发现吧！
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研究人员将三阴性乳腺癌细胞注射到小鼠体内，形成肿瘤模型，当肿瘤体积增长至一定程度后，分别将硝乙和氯硝柳胺类似物静脉注射到肿瘤模型体内（每周两次，8周）并设置对照组。与对照组相比，硝乙治疗对肿瘤生长的抑制率为89.4%，比氯硝柳胺类似物治疗的抑制程度更大。并且硝乙能够显著降低肿瘤干细胞的数量和活性，比如醛脱氢酶ALDH1、CD44高表达、CD24低表达干细胞样亚群和肿瘤球体形成能力等。

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体内硝乙对肿瘤生长和转移的抑制作用

除此之外，给药后，研究人员在肺、肝和肾中未观察到组织病理学异常，且两组动物的体重未观察到有统计学意义的变化。
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这说明在三阴性乳腺癌模型小鼠接受治疗期间没有发现其他脏器的转移。这些结果都在表明，硝乙是一种有效的抗肿瘤干细胞并抑制三阴性乳腺癌转移的新型药物。
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不过，由于目前硝乙只在动物模型中进行了测试，还没有进行临床试验，因此其在人体中的安全性、有效性、剂量、用法等还需要进一步验证。也请大家不要擅自使用氯硝柳胺作为抗癌治疗。

总结

硝乙是一种具有创新意义和应用前景的抗肿瘤药物，它可以为三阴性乳腺癌的治疗带来新的突破。我们期待着硝乙能够早日进入临床阶段，为广大患者带来福音。