1类新药申报上市，乳腺癌内分泌治疗耐药的另一选择

作者：淼淼

& v5 A1 E4 i: o  r

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率占全身各种恶性肿瘤的 7%～10%，已成为威胁妇女健康的主要病因。

分子靶向治疗作为乳腺癌继化疗和内分泌治疗之后的另一种有效药物治疗手段，目前运用较为广泛的靶向治疗是针对HER-2信号通路。

: p# r: n5 Q9 z4 X

但我们要知道，癌症是由遗传和表观遗传的改变而引起的复杂疾病。肿瘤的发生和发展依赖于多种受体或信号传导通路，这使得仅作用于某—个靶点的抗肿瘤药物面临不能完全杀灭肿瘤细胞，易产生耐药性等问题。因此，非HER-2靶向治疗也正在被竭力探索。

乙酰化修饰是组蛋白在表观遗传调控中的重要方式，它可以通过改变染色质的结构和调节转录因子对其靶DNA序列的可及性来控制基因的转录，该过程主要通过组蛋白乙酰基转移酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)来调控。

: e& u2 f9 k  J8 E

经过研究人员多年探索发现，抑制HDAC可以诱导肿瘤细胞周期停滞、分化及凋亡，同时还发现，而肿瘤细胞中HDAC异常表达能够导致可逆的耐药性。

HDAC的作用机制，HDAC进行脱乙酰化

' r) K2 ~6 `. h

我们都知道，雌激素受体（ER）是乳腺癌生长的关键调节基因，它的表达水平密切影响乳腺癌进展与治疗结果。ER 表达不足对乳腺癌进展至关重要。而以往有试验研究表明，HDAC1的过度表达能够导致ER表达不足和转录活性降低，从而促进乳腺癌发展，因此抑制 HDAC1 的表达或活性为乳腺癌治疗提供潜在靶点。

5 k! r& c1 V! h* n. T' Q- u1 X

除此之外，组蛋白尾部赖氨酸残基的乙酰化决定了染色质浓缩的不同状态，从而允许接触转录因子，并可能（但不仅仅）增强基因表达，癌细胞DNA乙酰化模式的异常可以抑制雌激素受体的表达。而当使用抑制HDAC1时，已经对内分泌治疗产生耐药的乳腺癌细胞对内分泌治疗药物（芳香化酶抑制剂）敏感度再次增强。

HDAC调节雌激素的水平，从而抑制雌激素的分泌机制

1 月 4 日，亿腾景昂药业1类选择性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制新药恩替诺特首次在国内申报上市。用于治疗激素受体（HR）阳性、人类表皮生长因子受体2（HER-2）阴性晚期乳腺癌患者。

4 j: ?: c& S5 j, x

恩替诺特（恩替司他）是每周口服一次即可有效抑制癌细胞组蛋白脱乙酰酶HDAC1的小分子靶向新药。虽然是新药，但它的研究时间并不短。恩替诺特原代号为MS-275，其全球首项临床登记发生于2004年，迄今已经历时18年研发。

在2013年发表的恩替诺特美国二期临床研究ENCORE301证实，恩替诺特＋依西美坦可显著改善晚期激素受体阳性乳腺癌患者的无进展生存和总生存，无进展生存期（PFS）由单药的2.3个月延长至4.3个月，总生存期（OS）由单药的 19.8 个月延长至 28.1个月。并以此为依据于2013年9月被FDA授予突破性疗法认定，与芳香化酶抑制剂依美西坦（阿诺新）联用，用于经非甾体芳香酶抑制剂（NSAIs）治疗后病情恶化的绝经乳腺癌患者，治疗局部复发或雌激素受体阳性的转移性乳腺癌。

但遗憾的是，这个项目在2021年发表的美国三期临床研究E2112表现出阴性结果，这让大众对恩替诺特的效果产生了质疑。

) n( S' k! T! F3 o( Z8 d2 ]( r( B) K( h- p

不过好事多磨，在2021年的最后一个月，圣安东尼奥乳腺癌大会上公布的中国三期临床研究EOC103A3101报告，却又验证出恩替诺特＋依西美坦对中国晚期激素受体阳性乳腺癌患者的有效性和安全性。

5 z- _) j9 O6 h

研究于2019年4月16日至62020年5月13日招募了354位中国成年女性患者。

这些患者至少一种内分泌治疗（晚期或转移或辅助）复发或进展、至少一处病灶可测量、器官功能正常、HR阳性且HER2阴性，并以2∶1的比例随机分为两组，每天1次口服25毫克依西美坦＋每周1次口服5毫克恩替诺特（235例）或安慰剂（119例）。根据是否用过CDK4/6抑制剂、氟维司群、化疗和内脏转移与否，对随机化进行分层。

1 p: U+ `; @/ x8 o; {" O* `) H

从研究结果来看，恩替诺特组与安慰剂组相比，中位无进展生存期（mPFS）：6.32个月比3.72个月。进展或死亡风险减少26%（风险比：0.74）。

  q+ i( [: @/ h5 J# p! r6 H

而观察不良反应，3或4级中性粒细胞减少发生率，恩替诺特组与安慰剂组相比为43.8%比0.8%；3或4级血小板减少发生率为8.5%比0.8%；3或4级白细胞减少发生率为6.4%比0；严重不良事件发生率为11.9%比 9.2%，极大减小了不良反应。

/ u6 Q) Y/ M; A+ M/ }4 J4 z

从整体来看，对于内分泌治疗后复发或进展的中国晚期HR阳性HER-2阴性乳腺癌患者，恩替诺特＋依西美坦与安慰剂＋依西美坦相比，无进展生存显著改善，不良反应通常可耐受，可为这些内分泌治疗耐药患者提供有意义的临床获益。

HDAC抑制剂的出现，拓宽了乳腺癌内分泌治疗的选择道路，恩替诺特的上市更是将为HR阳性晚期乳腺癌患者带来更多的治疗选择和治疗获益。我们期待，今后无论是HDAC抑制剂，还是恩替诺特，都能够在临床展现出良好获益，能够造福更多的乳腺癌患者。

参考文献

[1] 林静,李晓晖,黄美玲.新型环四肽HDAC抑制剂的化学合成及其对乳腺癌细胞增殖和迁移的抑制作用[J].现代肿瘤医学,2022,30(16):2908-2912

[2] 冯元莹,邓怡林,史业辉.HDAC抑制剂调控乳腺癌细胞HER-2表达的研究进展[J].现代肿瘤医学,2022,30(13):2475-2478

[3] 熊戴群,刘少龙,叶欣华.恩替诺特联合卡培他滨治疗晚期三阴型乳腺癌的疗效及安全性[J].实用临床医学(江西),2021,22(5):1-49

[4] Connolly RM, Zhao F, Miller KD, et al. E2112: Randomized Phase III Trial of Endocrine Therapy Plus Entinostat or Placebo in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. A Trial of the ECOG-ACRIN Cancer Research Group. J Clin Oncol. 2021; 39(28):3171-3181.）

+ U* }1 E1 m: P3 l& R) O

& U. C& h7 B$ g) i1 y6 x8 y

往期回顾丨淼淼的其他精彩文章

) s5 q0 G  u' \2 P# x

献给乳腺癌晚期患者的520礼物—CDK4/6抑制剂

TROP-2 ADC新秀崛起,带来三阴性乳腺癌治疗新希望

ASCO年会落幕，乳腺领域重大进展不容错过！（上）

ASCO年会落幕，乳腺领域重大进展不容错过！（下）

7 X$ b2 f& m, O% {  X
) Y) ?# T+ q1 Z% D