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作者：seacat % o/ I4 y3 P6 k& p( S6 u
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胚系BRCA1/2突变常导致遗传性的乳腺癌或卵巢癌。奥拉帕利是口服的PARP抑制剂，可显著延长携带胚系BRCA1/2突变的HER2阴性乳腺癌患者的无进展生存期。 ; F) j9 j/ y! t3 v1 r# q0 I
然而也有约10%的胚系BRCA1/2突变患者为HER2阳性，这些患者能否从奥拉帕利的治疗中获益呢？最近举行的2022年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS 2022）报道西班牙的一项小型研究为解答这个问题提供了积极的结果。
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BRCA1和BRCA2即乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）。BRCA1/2基因突变分为胚系突变和体细胞突变：BRCA1/2基因胚系突变起源于生殖细胞具有遗传性，显著增加乳腺癌、卵巢癌以及其他相关肿瘤的发病风险；BRCA1/2基因的体细胞突变仅存在于肿瘤细胞中，不具有遗传性。 / A% }4 @( p0 u3 Z
中国BRCA1突变乳腺癌患者中最常见的是三阴性乳腺癌（ER-，PR-，HER2-），占比可高达59.2%；而中国BRCA2突变乳腺癌患者中三阴性乳腺癌仅占15.4%（P<0.01）。中国BRCA2突变患者最主要的分子分型是激素受体阳性乳腺癌（ER+和/或PR+，HER2-），占比达73.2%。
d+ C7 ~; L+ q" T4 i5 w$ Q中国BRCA1和BRCA2突变乳腺癌患者的HER2阳性比例无显著性差异（7.5%vs. 11.3%，P=0.16）。 # w4 |% i7 K/ h# Q/ H6 {
目前在欧美，PARP抑制剂奥拉帕利已经获批用于BRCA1/2突变，HER2阴性乳腺癌治疗，这类患者有了可靠的靶向治疗方案。奥拉帕利也已经在中国上市，但未有BRCA1/2突变乳腺癌适应症。 % U2 R. x/ j$ @- X
虽然BRCA1/2突变乳腺癌患者大部分为HER2阴性，但仍有约10%的患者为HER2阳性，而临床前研究提示PARP抑制剂和靶向HER2的曲妥珠单抗有显著的协调作用，但这类患者实际上能否从奥拉帕利治疗获益仍是未知数。为此西班牙的研究人员开展了一项奥拉帕利联合曲妥珠单抗治疗经治的晚期BRCA1/2突变，HER2阳性乳腺癌的临床研究。 , J3 l6 N# y- [8 [: ]7 Y2 C
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西班牙研究纳入HER2阳性，BRCA1/2突变晚期乳腺癌患者，患者需接受过至少一种全身性治疗方案，包括帕妥珠单抗或T-DM1。入组患者接受口服奥拉帕利，300mg一次，每天两次。曲妥珠单抗，静脉滴注，每21天一次。 N, Z5 m0 f% i6 p* ]
计划入组20例患者，但由于入组缓慢，最终只入组了5例患者，这些患者4例为女性，1例男性，没有亚裔。这些患者先前全部接受过抗HER2的靶向治疗，包括曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（100%），T-DM1（40%）和其他抗HER2靶向治疗（20%）。就是说入组患者都是抗HER2靶向治疗耐药的，而且全部是曲妥珠单抗耐药。 3 ]: K/ f! O% B ]3 O6 H3 s
图一 患者基线特征" M4 y1 X% l+ ^0 y7 a% o. U
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疗效方面，有1例患者完全缓解，无进展生存期超过19个月，仍在持续缓解；2例部分缓解，其中1例无进展生存期超过11.2个月，仍在持续缓解；1例疾病稳定超过24周，仍在持续稳定；1例疾病进展。5例患者的客观缓解率（ORR）为60%，临床获益率（获益≥24周）为80%。 / Y# l2 e9 w' e8 J; x7 ~4 G
图二所有5例患者性别，年龄，BRCA突变类型，激素受体状态，先前治疗线数，试验治疗的疗效：缓解情况、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。 / } Q8 b* c V X4 [+ O# v. ?, u
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图三 患者治疗后肿瘤变化情况 I$ G# a C% K% l5 [7 C* i7 c# M
3 h3 L% d7 |& V& b$ Y安全性方面，常见治疗相关的不良反应包括贫血淋巴细胞减少症、白细胞减少、中性粒细胞减少症、恶心、呕吐、疲劳、心包积液。 8 ^5 {- G! S) ^% Z1 l
只有1例患者（20%）因为3级白细胞减少而中止治疗，该患者先前已因3级贫血和中性粒细胞减少而降低奥拉帕利剂量。
& h4 Z0 x! }* `. }+ X3 Z: L9 T5 @没有治疗相关死亡报告。 $ h' ~* m4 A% p2 \/ r* s# i* u0 ~ d
图四 不良反应汇总，包括3级不良反应和发生率至少40%的1-2级不良反应
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总结，虽然西班牙这项研究仅入组了5例患者，但在这些接受过多线治疗，包括曲妥珠单抗在内多种靶向药物耐药的HER2阳性患者，奥拉帕利联合曲妥珠单抗能有明显而持久的疗效，提示奥拉帕利治疗BRCA1/2突变，HER2阳性乳腺癌患者的潜力。 # a7 r" ]) f9 B1 J2 b0 y
由于BRCA1/2突变，HER2阳性患者的罕见，有必要进行真实世界研究，收集更多这类患者接受PARP抑制剂联合抗HER2靶向药的疗效数据，以验证患者能否从联合治疗中获益。
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0 M# D7 t$ x' S% ^# \0 k7 n参考文献 1. 陈蕾燕, 孙洁, 万琪婷, 胡丽, 姚璐, 张娟, 徐晔, 解云涛. 中国BRCA1和BRCA2基因胚系突变乳腺癌的临床病理特征比较[J]. 中国肿瘤临床, 2022, 49(23): 1224-1229. doi: 10.12354/j.issn.1000-8179.2022.20221002 2. José Enrique Alés-Martínez et al. P4-07-29 - Olaparib plus Trastuzumab in HER2[+] BRCA-Mutated Advanced Breast Cancer Patients: The OPHELIA Stud. Posted at SABCS 2022.
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