ESMO：内分泌治疗耐药后，老药新用显奇效

' a: M7 w; n7 M1 K

作者：淼淼

随着近年来肿瘤筛查的普及和靶向精准治疗的进展，乳腺癌已经逐渐向着“慢性病”的方向迈进。雌激素受体(ER)阳性乳腺癌约占到所有乳腺癌的70%。

; g4 B! n* E! n' ?" d  |) d

内分泌治疗作为这部分患者重要的治疗手段，由于具有较好的疗效，在临床上贯穿着从早期的新辅助治疗到术后的辅助以及复发解救的全过程。国家卫健委《乳腺癌诊疗指南（2022年版）》中强调，对于年龄大于35岁、无病生存期大于2年（联合部分靶向药物时可适当突破该界限）、仅有骨或软组织转移或无症状的内脏转移、雌激素和/或孕激素（PR）阳性的患者，应首选内分泌治疗，受体不明或受体为阴性的患者如临床病程发展缓慢也可以试用内分泌治疗。

然而尽管内分泌治疗是ER+乳腺癌治疗的基础，但还是会有大约一半的患者最终出现局部复发或远处转移，难逃耐药的魔爪。

除了内分泌治疗，靶向药CDK4/6靶向治疗也是ER+患者的重要治疗方案之一。CDK4/6抑制剂不仅能提升患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），还能改善患者生活质量，因而成为该领域的新贵产品。但是我们都知道，即便是再好的靶向药也会存在耐药的问题，那么一旦CDK4/6也耐药后，我们还有药可用么？

近年来研究发现，雌激素受体a基因(ESR1)突变是导致内分泌治疗耐药最常见的原因，ESR1突变将引起ER活性的提高和ER表达的上调，甚至可以产生不依赖雌激素的自发活性。

对于采用多线内分泌治疗，尤其是既往使用芳香化酶抑制剂(AI)后疾病发生进展的患者，研究人员发现ESR1突变率明显上升。在接受内分泌治疗后，有15%~30%的乳腺癌患者会出现ESR1配体结合区域的突变，其中以D538G及Y537S位点突变最为常见。

针对ESR1基因突变的内分泌耐药乳腺癌患者，提出新的治疗策略，其中SERD类（选择性雌激素受体降解剂）药物氟维司群就是选择之一，它可以阻断雌激素与受体结合，在内分泌治疗无效的肿瘤中表现出抗肿瘤活性。

. h8 r/ F0 p. ~0 O6 n- y! Z( \2 x

而在今年上半年的ASCO年会上，公布的二期临床研究ELAINE-2显示二代SERD类药物拉索昔芬，也就是我们原来认识的那个女性更年期常见药，联合阿贝西利治疗难治性且CDK4/6抑制剂进展后ESR1突变晚期乳腺癌有效。那么同样是SERD类药物，氟维司群在CDK4/6抑制剂耐药后的效果如何？拉索昔芬与氟维司群谁的效果更好呢？

5 c. P. I+ c( m! d6 j

就在前不久刚刚结束的ESCO（欧洲肿瘤内科学会）年会上，研究人员公布了ELAINE-1研究，也就是拉索昔芬与氟维司群二线治疗CDK4/6抑制剂进展后ESR1突变晚期乳腺癌的疗效对比二期临床研究。

. u0 \- q) p" _4 Z0 S+ z

研究纳入CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂(AI)治疗12个月后进展的绝经期中晚期乳腺癌女性患者。患者平均年龄为 60.8 岁（33~84 岁）， 83% 为白人，66% 的患者伴有内脏转移，71% (n=73) 有可测量病灶，ER+/HER2-/ESR1阳性突变。

入组患者基线特征

' Y3 ]1 u" ?7 i0 M6 C

入组患者仅接受过1个新辅助或辅助阶段的化疗方案，且ctDNA检测≥1个ESR1突变：Y537S、Y537C、D538G、E3800、S463P、V534E、P535H、L536H、L536P、L536R、L536Q、Y537N。按1∶1的比例将患者（n= 103)随机分为两组：LAS组(n=52) 每日口服 LAS 5 mg，Fulv组(n=51)每个月的第1、15、29天肌注氟维司群500毫克，直到疾病进展或毒性反应无法耐受。

从结果来看，从2019年9月20日至2022年2月，拉索昔芬组与氟维司群组相比，中位无进展生存为6.04个月vs4.04个月，12个月无进展生存率为30.7%比14.1%，高出一倍之多。

- ^3 b, i" l% i

除此之外，拉索昔芬组有1例完全缓解（持续60周）和4例部分缓解，而氟维司群只有1例部分缓解。从临床获益来看，拉索昔芬与氟维司群的临床获益分别是36.5%vs13.2%，客观缓解率分别为21.6%vs2.9%，拉索昔芬同样优势显著。

就安全性而言，拉索昔芬最常见的不良反应是疲劳、恶心、关节痛和潮热；其中大多数不良反应为1/2级，且未发生血栓事件。

或许此前大多数患者认识拉索昔芬，是用来预防和治疗绝经后的骨质疏松和萎缩性阴道炎，不知道这次的研究结果能让多少人对它刮目相看。从结果来看，拉索昔芬很有可能优于标准二线氟维司群，改善ESR1突变型晚期乳腺癌的生存周期。我们期待之后能有更大规模，证据更充分地临床试验证明它的疗效，为内分泌治疗增添新的选择。

6 N4 K& l8 h8 J$ q

参考文献

[1] 赵爽,陈双双,于正洪.ESR1基因改变在乳腺癌内分泌治疗耐药中的研究进展[J].临床肿瘤学杂志,2016,21(10):947-951

[2] 徐迎春,张凤春,王红霞,孙荔,张柯基.ESR1基因单核苷酸多态性与乳腺癌内分泌治疗疗效的关系[J].世界肿瘤杂志,2009,8(1):73-73

[3] 张海智,林丹霞,曾德.ESR1基因突变与雌激素受体阳性晚期乳腺癌内分泌治疗耐药的关系及治疗策略的研究进展[J].汕头大学医学院学报,2021,34(2):126-128

[4] Goetz MP, Plourde P, Stover DG, et al. Open-label, randomized study of lasofoxifene (LAS) vs fulvestrant (Fulv) for women with locally advanced/metastatic ER+/HER2- breast cancer (mBC), an estrogen receptor 1 (ESR1) mutation, and disease progression on aromatase (AI) and cyclin-dependent kinase 4/6 (CDK4/6i) inhibitors. 2022 ESMO abstract LBA20.

[5] Damodaran S, Plourde P,  Moore H, et al. Open-label, phase 2, multicenter study of lasofoxifene (LAS) combined with abemaciclib (Abema) for treating pre- and postmenopausal women with locally advanced or metastatic ER+/HER2− breast cancer and an ESR1 mutation after progression on prior therapies. Journal of Clinical Oncology 2022 40:16_suppl, 1022-1022.