疑难问题讨论专帖

    我开这个帖，是希望就一些靶向药使用的疑难问题进入深讨论。可不
定期地设置问题，各有想法的人就问题各抒己见，互相切磋，互相碰撞，
目的是寻求可能的答案。
    这专帖不接纳具体病例的疑问，不接纳常识性的疑问，不接纳非医学
意见，不接纳任何的求助；若无新看法，不必跟帖。

    我先设第一个问题——

    1、抑制VEGF的药物为何有效期非常短暂？

    (设立问题说明：肝癌病人大多数VEGF有表达，但除极个别外，他们大
多数人使用各种抑制VEGF的药物有效时间都非常短暂，长的一个月或多一
点，短的只有两三周；每回失效，病情便进展，当把能吃的抑制VEGF的药
吃一遍后，病情已经发展到不可收拾的地步，这是肝癌病人目前用靶向药
抗癌陷入绝境的主要原因；如果能寻找其中的机理，就有可能采用某些措
施应对。
    肺癌病人或其他癌病人(好像肾癌除外)使用抑制VEGF的药物，有效期
也同样很短，一般不超过1个月，目前只能用来间隔抑制EGFR和HER2两种药
时使用，不能如易或特等数月有效。)   

   

抑制VEGF的药物其实不是直接针对癌细胞，而是针对血管内皮细胞，抑制血管生成而造成“饥荒”的微环境，广泛地“饿”死各种分子类型的癌细胞。面对“饥荒“癌细胞怎么应对？动物的本能首先就是要迁徙，高转移性的癌细胞得势，同时抑制VEGF会增加血管通透性，这为“逃荒”的癌细胞到处流窜制造了有利的条件，这就是V类药物耐药后病情急速进展的主要原因。

转移的肿瘤仍然需要血管支持才能长大，所以医学界寻找其他参与血管或脉管生长的因子并加以抑制，比如PDGF、C-KIT、FGF、C-MET等，第二代抗血管生成药物多数是多靶点的，但仍然无法解决抗血管生成药物有效期短，不能延长总生存期的问题。另外有些病例显示，比如神经胶质瘤，即使新生血管完全被抑制，但癌细胞会沿着现有血管来生长。可以说单单通过堵塞新生血管来长期抑制肿瘤生长很难。目前看能不能联合缺氧诱导因子1（HIF1）抑制剂呢，细胞缺氧时HIF-1会增加表达而诱导各种应对反应，如果能抑制它可能会事半功倍。

某些情况下抗血管生成疗法却能长期有效，个别乳腺癌、卵巢癌的病例进行节拍化疗（持续口服小剂量化疗药，抗血管生成）持续有效时间超过3年。一来这类癌细胞比较温和，二来这些癌细胞面对”饥荒“微环境，选择的不是到处跑而是休眠。休眠也是动物面对恶劣环境的自保手段，虽然癌细胞没有被杀死，但如果癌细胞长期休眠的话，对人体就没有伤害，休眠时间足够长的话，其实跟治愈也差不多了。

如何让癌细胞休眠呢，医学界对此知之甚少。化疗、抗血管生成疗法都有可能诱导癌细胞休眠（同时也可能刺激癌细胞大量增长），但又无法保证癌细胞长期休眠。

http://www.yuaigongwu.com/thread-4014-1-1.html
很早以前有人提出的一些现成HIF-1抑制剂。

http://file.lw23.com/b/be/be3/be ... 4a-3b73cfdfa395.pdf
HIF-1靶向治疗研究进展

http://wenku.baidu.com/view/03995d1e59eef8c75fbfb3f8.html
HIF-1作为作用靶点的研究综述

http://www.wjgnet.com/1009-3079/10/1441.pdf
肿瘤细胞缺氧信号传导通路

可能大家都很忙，等了3天，我都打算解除置顶了，却终于有了回应。谢谢海猫!
1、你阐述的符合现在肝癌等病人使用抑制VEGF药物大多失败的现实，究竟原因主要归于HIF-1？还是存在其他因素？如果带实体瘤的，这很容易理解，内皮细胞生长因子受体被有效抑制后，实体连接血循环的大小血管受到抑制，实体内从不很缺氧的环境变成缺氧的环境(这时HIF-1开始高速发展)，缺氧的环境便倒过来促进实体的生长。可是在不少无实体的病例中也同样发生，一些肝癌的AFP可以升到几万几十万，这几十万的终有一天形成可能无数实体瘤的东西，本来就没有血管供血，因此也不存在缺氧不缺氧的问题，这些病人使用抑制VEGFR药物的有效时间同样非常短暂。此外，在有实体瘤的使用抑制VEGFR药物的肝癌病人中，药物有效之后的反弹进展，往往并不表现在原存在的实体瘤的尺寸增加上，而只表现在AFP成倍的跳增，这可能有两种情况，一是病情的进展与HIF-1无关；二是与HIF-1有关，HIF-1在使用抑制VEGFR药物时高速度发展，然后它刺激VEGF的发展，大量的VEGF与残留的受体或没被抑制的受体结合，促进肿瘤的增殖。
2、使用药物抑制HIF-1是一条路，依维莫司可能是一条路(事实有人在多种抑制VEGFR药物无效之后联合依维莫司可以扭转形势，但时间也不长，很快又回到肿瘤进展的通道)；或许还有其他更好更有效的抑制HIF-1的药，有待以后的发现和证实。
3、我有一个想法，就是除了阿瓦斯汀抑制VEGF外，其他的这类药全是抑制VEGFR的，多吉美、索坦、阿西替尼、西地尼布……全都围绕几个受体为主打来打去，而因子却一直自由发展。前几天我一直思想肝癌间竭地使用阿瓦斯汀(与抑制受体的轮换)，会不会改变目前的困境？但是，阿瓦斯汀短期有效之后，会不会使其他通道被激活或激活其他促癌因素而引至更糟糕的局面？短期使用阿瓦斯汀后立即改用抑制VEGFR的药物是否可以以避免肿瘤的反扑？
4、你提及的化疗，可能很有希望，这几天我也在想，希罗达(能控制一些乳腺癌、胃肠癌等较长时间)、替莫唑胺(能使一些黑色素瘤控制一段时间，又成脑癌的主打药)、格列卫(其靶点与VEGF和VEGFR无关，能控制一些黑色素瘤一段时间)……我想，拿这些与VEGF和VEGFR无关的药加进抗肝癌和其他一些癌的行列里，会不会是一条出路，或至少改变目前肝癌用药捉襟见肘的局面？

我希望一些理论性想法与经验性想法碰撞之后能产生一些火花。期待海猫再次的文字，期待更多人的讨论。

实体肿瘤是这样的，1mm（这种大小影象学检查是无法发现的）以下是无血供的，靠弥散方式获得氧气和营养，一般小肿瘤增殖速度比大肿瘤（大肿瘤里很多癌细胞是休眠的）快，当小肿瘤增大到1mm以上时，弥散方式已经不能满足氧气和营养的需求，肿瘤微环境开始缺氧，癌细胞内HIF-1会增加并诱导各种缺氧反应，典型的就是分泌VEGF刺激血管生长入肿瘤。

所以无实体瘤的病人不一定真的没有肿瘤，只不过肿瘤太微小无法检查出来而已，他们使用抗血管生成治疗可以抑制这些微小肿瘤的增殖，一旦耐药，这些微小肿瘤重新获得血供，增殖速度大增，这个时候虽然还看不到实体瘤，但肿瘤指标就会大涨。

抑制HIF-1估计能延长V类药的有效期（但联合的话副作用可能会更大），但我认为无法解决耐药的问题，细胞内分子通信网络很复杂，有成千上万的通路，抑制一条路，癌细胞为生存总有办法应对，有些实验甚至发现癌细胞可能会分化变成血管内皮细胞，组成血管然后联入正常的血管网，而不是传统的刺激正常的血管内皮细胞增殖，使血管生长入肿瘤内。

生物行为很复杂，但逻辑是很简单的，想尽办法生存下去。阿瓦抑制VEGF，那癌细胞会增加VEGF分泌或者寻找其他路径刺激血管生长，比如PDGF，血管内皮细胞也可能会突变增加VEGFR。我听说过有医生建议阿瓦和口服的V类药联用，配体受体一起抑制，估计效果会更好吧，但副作用会不会更厉害？

阿瓦序贯口服V类药也可能有效，至少在肾癌方面有优势。
http://www.baiji.com.cn/article-7477.html
RECORD-1研讨证实了VEGFR-TKI治疗失败后接受依维莫司治疗有获益，这为TKI治疗失败后序贯应用依维莫司治疗提供了可靠的循证医学证据。但除此之外，其他靶向药物之间如何进行序贯应用，尚无明确证据，这是临床医生面临的新问题。
    2009年ESMO大会上AVOEN研讨公布了一项数据，即采用阿瓦斯汀（贝伐单抗）+IFN→TKI序贯治疗的患者中位OS可达38.6个月，值得关注。入组AVOEN研讨的649例患者中，BEV+IFN治疗组与安慰剂+IFN治疗组分别有180例（55%）与202例（63%）治疗失败后接受了后续治疗，大部分（分别为148例与171例）接受了1种或2种后续TKI靶向治疗，如多吉美（索拉非尼）、索坦（舒尼替尼），结果显示阿瓦斯汀（贝伐单抗）+IFN治疗组与安慰剂+IFN治疗组两组人群接受后续靶向治疗后，中位总生存分别为38.6个月与33.6个月。这与索坦（舒尼替尼）Ⅲ期临床研究最终结果报告的中位OS 26.4个月有了明显改善，虽然研讨结果仍需要大规模随机研究证实，但提示靶向药物序贯治疗可以提高患者的OS。



另外也有台湾医生将多吉美联合节拍化疗治疗晚期肝癌，无进展生存期长点，但长得有限，安全性还可以。里面用的替加氟跟希罗达差不多，有效成分都是氟尿嘧啶（5-FU）
http://www.whyes.org/?p=649

大陆解放军医院一个用节拍化疗治疗晚期肝癌的病例
http://www.tyzys.cn/304/news_detail.asp?id=50

格列卫的靶点（C-KIT）其实很多口服V类药（索坦、多吉美、阿西、阿帕、TIVO）都已经包含了的，抑制VEGFR，癌细胞就会招募骨髓循环祖细胞分化成血管内皮细胞，抑制C-KIT靶点就是为了防癌细胞这一招，但同时也会造成贫血、白细胞低的副作用。

对癌细胞各种手段也剿杀不完，但促使其休眠的“抚”手段没有太多发展。对付癌细胞应该剿抚并用才好。

肿瘤休眠机制和治疗靶点的发现
http://www.cjcsysu.cn/pdf/2009/5/555.pdf

血管抑制会导致肿瘤休眠，但血管抑制引起缺氧也可能刺激癌细胞苏醒，这个如何平衡？

免疫监视会促使肿瘤休眠，免疫疗法结合抗血管生成治疗会否是一条出路？环磷酰胺（CTX）节拍化疗就是基于这个思路，既抑制血管生成，又增加杀伤性T细胞。临床上这有一定疗效，对付某些癌症能长期控制。但免疫反应过强又会刺激炎症因子，又是需要平衡的问题。

炎症因子刺激会导致癌细胞复苏，消炎药如COX2抑制剂西乐葆是否有用呢？

前述解放军医院的晚期肝癌节拍化疗病例，希罗达、CTX、西乐葆都用上了，似乎效果还可以。

老鼠实验：情绪因素及抗焦虑药物对肿瘤休眠及复发的影响
http://d.wanfangdata.com.cn/periodical_zgzllc200823013.aspx

MYC基因的矛盾
这个MYC基因是所谓致癌因素，抑制它会使癌细胞休眠，调亡也增加。
老鼠实验，抑制MYC而抑制肝细胞癌
http://file.lw23.com/8/8b/8b2/8b ... c1-7716e995f087.pdf
体外实验，抑制MYC而抑制肾癌细胞
http://www.paper.edu.cn/journal/downCount/1671-8348(2010)22-3049-02

但另一方面MYC因为使癌细胞不停增殖而不能抵御低ATP状态而使癌细胞调亡。
http://www.cmt.com.cn/detail/201255.html


我个人推测抑制MYC会更有利，虽然MYC使癌细胞不断增殖而大量死亡，但增殖说明细胞分裂活跃，更容易产生基因突变，更容易产生抗药性，倒不如抑制MYC，使癌细胞处于GO/G1期休眠。虽然休眠的癌细胞不死，但一直睡觉不分裂就不会产生新的突变，能和机体和平共处。

谢谢你!
希望多些人参与吧，现在只是我们“二人转”。

希望浮生若水等专业人士过来指导啊。

（1）长期服用易，特和抗血管药，会引起血里VEGF浓度增高，憨豆叔提到用阿瓦斯汀打压一下血里过高的VEGF，我觉得可行，就是费用高，一般病友难以承受。
（2）我觉得有一个靶点需要重点关注：
成纤维细胞生长因子受体（FGFR），FGFR扩增与抗血管药和抗表皮生长因子药耐药有关。