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作者：淼淼
) ^" ]% r0 u/ ^% q8 s' D/ q0 I; ~我们都知道，如果想要知道一种药物的效果如何，研究人员通常会使用随机对照试验（RCT）来进行验证。以往循证医学都会以RCT产生的证据当做“金标准”，但我们要知道，真实世界中的患者往往和RCT中会稍有不同，患者的合并疾病状态、既往情况等可能更为复杂，因此，当RCT已经证实了一个产品的良好疗效后，真实世界数据可以进一步验证并补充RCT中的不足。
3 d' [5 o1 d4 f. I" ~+ i什么是真实世界研究？真实世界研究针对临床研究问题，在真实世界环境下收集与研究对象诊疗有关的数据（真实世界数据，Real World Data，RWD）或基于这些数据衍生的汇总数据，通过分析，获得药物的使用价值及潜在获益—风险的临床证据（真实世界证据，Real World Evidence，RWE）的研究过程。 7 s2 o) ^$ J7 d. ~
随着ALK-TKI的快速更新，ALK突变NSCLC（非小细胞肺癌）患者的生存期得到了明显改善，这也让肺癌转向慢性病成为可能。 % J* v+ ^& o1 Y
虽然临床研究已经充分证实了二代ALK-TKI 阿来替尼的疗效，在Ⅲ期ALEX研究中，阿来替尼组研究者评估的中位无进展生存期PFS（无进展生存期）为34.8个月，显著优于克唑替尼组的10.9个月；阿来替尼5年生存率突破62.5%。
0 C2 X" E' P. d1 ^. k& a+ Y针对ALK阳性非小细胞肺癌亚洲患者开展的临床试验ALESIA研究显示，阿来替尼的客观缓解率(ORR)更是达到了91%。但是，临床研究的患者都经过了严格的筛选，而临床实践中的阿来替尼的效果是否像试验研究中那样好呢？ 8 k% ?9 D/ A$ m
近期，在《INTERNATIONAL JOURNAL of CANCER》中公布了一项来自于上海肺科及上海胸科医院的回顾性真实世界数据，进一步验证了阿来替尼对于ALK突变NSCLC患者的临床疗效。 & d' B0 O7 J) H; D; x ~0 W `" s/ I/ K
该研究旨在评估阿来替尼在现实环境中的疗效情况。纳入对象为2018年6月至2020年6月期间在上海肺科医院和上海胸科医院就诊的ALK突变阳性NSCLC患者。主要终点是阿来替尼的ORR（客观缓解率）和PFS（无进展生存期）。次要终点是脑转移的反应。
# a4 _0 Z8 m' _ C) ~共有127名晚期NSCLC患者参加了这项研究。纳入患者的中位年龄为50岁，34.6%的患者有脑转移。大多数患者的ECOG-PS评分为0-1(95.3%)，从不吸烟(87%)，诊断为腺癌(91.3%)。其中54.3%的患者接受了一线阿来替尼治疗，34.6%的患者之前接受过克唑替尼治疗，11%的患者之前接受过其他治疗。另外还有11例患者接受了阿来替尼联合化疗或抗血管生成治疗。 ; i; h' o4 @( ?+ `
到中位随访20.2个月时，有35例患者(27.6%)发生疾病进展或死亡事件。在整体人群中（包括一线及后线治疗），阿来替尼的mPFS（中位无进展生存期）为NR（未达到），1年和2年PFS率分别为77.4%和68.3%，患者的ORR和DCR（疾病控制率）分别为53.5%和91.3%。
1 s" j& i/ P7 k, O- {在44例具有脑转移的患者中，颅内病灶ORR为63.6%（28例），其中6例患者(13.6%)显示完全缓解（CR），颅内病灶DCR为88.6%。 总人群颅内反应情况
' q. x6 P3 B1 b& B将有脑转移且接受阿来替尼作为一线治疗的患者纳入亚组1(n = 15)，克唑替尼或其他治疗后发生脑转移的患者分别纳入亚组2(n = 22)或亚组 3(n = 5)。我们可以看到各亚组分别有11例 (73.3%)、12例 (54.5%) 和4例 (80.0%) 患者发生颅内缓解。 亚组颅内反应情况
7 q$ i3 `7 i4 Q$ a$ {除此之外，研究人员还进行了阿来替尼治疗后疾病进展相关的单变量因素分析。结果显示：诊断为腺癌、一线接受阿来替尼治疗或疾病局限于胸部的患者的mPFS期显著更长。而既往接受过克唑替尼治疗、发生肝转移以及具有TP53共突变的患者的mPFS期更短。
, @6 s6 x; y) u: z8 k与一线接受阿来替尼治疗的患者相比，克唑替尼耐药后使用阿来替尼治疗的患者的PFS显著缩短（NRvs17.2个月，P<0.001），ORR显著降低（72.3%vs20.5%，P<0.001）。 接受和未接受克唑替尼预处理的患者
' y( m3 C: p. v$ \5 A% ], p$ O将近一半的患者 (49.6%) 曾接受第二代测序（NGS）检测，除ALK融合突变外，在36例患者中发现存在其他基因共存突变。其中，TP53突变是最常见的伴随突变类型，其次是EGFR、ROS1、CDKN2A和ATM。 % Y" h$ a7 |: m1 Z4 f0 z/ v
无论患者有无突变，临床结局均无明显差异，ORR为37.0%vs55.6%。然而，具有TP53突变患者的PFS显著更短（10.7个月vsNR，P=0.018）。 有无TP53突变患者的PFS和ORR比较 0 V6 n b* ~* J6 P5 W d
另外研究人员发现，远处器官转移情况对阿来替尼的疗效也有一定影响。疾病局限于胸部的患者的PFS显著较胸外转移患者的生存期更长。对于脑转移、骨转移和肝转移这三个常见的器官转移部位，仅肝转移表现出与较短的PFS相关（P=0.028）。 器官转移对阿来替尼治疗的影响 . m( J7 G/ a- N3 ?: X6 D
这项研究是目前在中国评价ALK融合的晚期NSCLC患者中阿来替尼有效性的最大型真实世界研究。然而，研究人员表示该研究也存在一些局限性：包括阿来替尼治疗后的随访时间较短。NR中位PFS限制了与其他研究数据的比较。
, c! x4 ?" ^- U1 O; M3 N7 y8 z此外，只有一小部分患者具有程序性细胞死亡配体-1(PD-L1)表达、ALK融合突变以及共存突变信息，这些问题导致了亚组样本体量较小，造成亚组结果可靠性降低，需要更深层的研究来说明关于阿来替尼治疗的真实世界结局。 9 U8 Y# M' ]3 T5 e( l
总之，与临床试验人群相比，阿来替尼在ALK融合的真实晚期NSCLC患者中实现了更好的临床获益和颅内缓解，这为国内患者使用阿来替尼治疗提供了进一步的证据支持。此外，“既往使用克唑替尼”、“肝转移” 和 “TP53共突变” 是阿来替尼治疗PFS的3个独立不良因素，这也为患者在药物选择上提供了参考。 - L# L: {& D% |1 x: z, B$ h6 f
参考文献 [1]Chunxia Su,Juan Zhou,et al. Special issue “The advance of solid tumor research in China”: Real-world clinical outcomes of alectinib for advanced nonsmall-cell lung cancer patients with ALK fusion in China. IJC. https://doi.org/10.1002/ijc.34123
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