肺癌可用靶点——CD40

一、靶点介绍

CD40是肿瘤坏死因子（TNF）受体家族的成员，是一类共激活信号分子，主要由抗原提呈细胞（APC）如树突状细胞、巨噬细胞等免疫细胞和非免疫细胞，特别是肿瘤内皮细胞、上皮细胞和造血祖细胞，以及某些肿瘤细胞特别是B细胞恶性肿瘤和淋巴瘤表达，其配体为 CD40L，主要在血小板、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和活化的T细胞上表达CD40是由Paulie在膀胱癌细胞中发现的一种Ⅱ型跨膜糖蛋白，是一种与T细胞和B细胞功能相关的表面抗原，相对分子质量为45～50 KD。CD40 与它的配体 CD40 L 相互作用可以激活 APC，为T细胞活化提供共激活信号，启动效应性细胞毒 T 细胞反应。[1]
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! P" e1 Y# t+ i3 E" z3 g图1 靶点机制[2]

二、可用药物

5 @0 c" c) k& d: G2 o来那度胺（Lenalidomide）是目前公认的治疗5q缺失的多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征的药物，在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中的作用机制尚不清楚，但它能增强抗CD40诱导的人多发性骨髓瘤细胞毒性（Tai等）。癌症研究报告（2005年），目前正在联合抗CD40药物进行多发性骨髓瘤临床试验。[3]
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全球有20 多种CD40抗体药物正在进行抗肿瘤临床研究，但是大多处于早期研究阶段，国内也有多家企业布局了抗CD40抗体，包括北京天广实生物的 MIL97、祐和医药的YH003、正大天晴的TQB2916注射液及礼进生物LVGN7409单克隆抗体注射液。

正在国内进行的临床研究共5项，其中2项为参与的国际多中心研究，包括评价注射用重组人源化单克隆抗体MIL97治疗局部晚期或转移性实体瘤的安全性、耐受性、药代动力学和有效性的多中心、开放、剂量递增、I期临床研究；评价YH003联合特瑞普利单抗注射液治疗不可切除/转移性黑色素瘤和胰腺导管腺癌（PDAC）患者的安全性和有效性的多中心、开放、II期研究。

0 C0 J6 o2 ~. n% D其他3项为国内研究，包括评估TQB2916注射液在晚期恶性肿瘤受试者中耐受性和药代动力学的I期临床研究；LVGN7409单药治疗局部晚期、转移性或复发难治恶性肿瘤的开放、I期研究；评价YH003治疗晚期实体瘤受试者的安全性、耐受性和药代动力学的多中心、开放、I期剂量递增研究。[4]

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图1 来那度胺化学式

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2022-5-31 10:46 上传

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三、参考文献

$ x0 O& M5 z. }- S* i! U8 V; ^, {. c[1]张静,张赞,赵磊,郭雅南,黄蕤,许立达.CD40免疫检查点人源化小鼠的制备及在抗体药物研究中的应用[J].实验动物科学,2021,38(03):10-16+28.
[2]Beatty, G. L., Li, Y., & Long, K. B. (2016). Cancer immunotherapy: activating innate and adaptive immunity through CD40 agonists. Expert Review of Anticancer Therapy, 17(2), 175–186. doi:10.1080/14737140.2017.1270208
" A5 S( u3 }% ]' j7 H[3]Emilia Glezer et al. Treatment with Lenalidomide (Revlimid®) Upregulates CD40 Expression on CLL Cells and Increases Their Sensitivity to CD40-Mediated Cytotoxicity in Vitro[J]. Blood, 2008, 112(11) : 3168-3168.
[4]2021年度中国抗肿瘤新药临床研究评述