史上最全免疫治疗相关不良反应及处理（一）

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史上最全免疫治疗相关不良反应及处理（一）

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主讲：张攀攀医生

整理：小白兔也有悲伤

免疫检查点抑制剂目前在肺癌用的比较多，数据相对来说比较成熟，那么今天我就跟大家分享一下，免疫检查点抑制剂治疗过程中出现的一些不良反应以及我们的处理经验。

首先，对于患者来说，最关心的问题是出现的某个症状到底是不是免疫治疗的不良反应呢，它有多严重呢，需要停免疫治疗吗？

其次，对于医生来说，需要快速判断患者出现的症状是否是免疫治疗的不良反应以及鉴别诊断、不良反应的严重程度，掌握好处理不良反应的用药和停止免疫药物的指证，还需要知道这些哪些不良反应是自己就可以解决的，哪些是需要专科医生的协助会诊。

希望我今天讲的内容能对大家有所帮助。

Part 1

想必大家对免疫检查点抑制剂的“油门”和“刹车”的作用机制已经不陌生了，白兔版主的科普里面有非常生动具体的解释，没学习过的可以浏览一遍，加深对肿瘤免疫的理解，今天咱们就不说油门和刹车了，我想用天平这个模型再跟大家讲一下免疫检查点抑制剂治疗与不良反应的关系。免疫检查点抑制剂目前用于临床的有三种药物：PD-1、PD-L1、CTLA-4单抗，今天讲的免疫检查点抑制剂相关的不良反应主要是这三种药物产生的。

这是我做的一个简单示意图，最左边这张图呢说明的是人体正常的免疫系统的状态。我们的免疫系统在发挥作用的时候，会受到两种力量制约，一种力量是抑制免疫系统，一种力量是激活免疫系统，只用当两种力量均衡的情况下，人体的免疫系统才能正常。其实我们可以简单地理解成：人体免疫系统不是越强越好，要处于一种平衡状态才是最合适的，如果免疫抑制，那么就可能会出现肿瘤、免疫缺陷病等疾病；如果免疫过度激活，人体免疫细胞反而会攻击我们自身器官，产生诸如类风湿性关节炎、狼疮、肌炎等自身免疫病。所以，我们人体的免疫系统既不要出现免疫缺陷，让“外敌”-肿瘤有可乘之机；也不要过强攻击自己的组织从而导致产生自身免疫病，造成“自己人打自己人”的尴尬局面。

而免疫检测点抑制剂治疗原本是想增强机体免疫，但是在治疗过过程中出现矫枉过正的情况，导致免疫系统又过度激活，造成自己的免疫细胞攻击自身的组织器官，这就出现了相应的不良反应。

以上就是免疫检查点抑制剂治疗和不良反应产生的机制，更通俗一点免疫检查点抑制剂产生的不良反应其实就是免疫过度激活造成的，那么过度激活表现有哪些？目前研究的可能的机制有：1、体内免疫细胞过度活跃；2、促进炎症的细胞因子增多，3、自身免疫抗体增多。可能还有其他更复杂的免疫机制导致人体的免疫系统过度激活，在杀死肿瘤的同时攻击自己正常的组织。

那么如果在免疫检查点抑制剂治疗中出现相关不良反应怎么办呢？我们就要通过各种免疫抑制剂药物再抑制一下人体免疫系统，把过度激活的状态纠正过来，重新调整天平。目前临床上用的比较多的免疫抑制剂有：

激素类：这是一类广谱的免疫抑制剂，抑制人体的细胞免疫和体液免疫，常用的有口服类药物醋酸泼尼松片，静脉的有甲强龙，注意用药期间高血糖、高血压、骨质疏松、溃疡等副作用。
细胞毒类药物：可以抑制T细胞的增殖，常见的药物有霉酚酸酯类（用的比较多的是骁悉），还有甲氨蝶呤、环磷酰胺，但是后两种副作用比较大，一般会在关节炎、肾损伤的时候使用，常见的不良反应有骨髓抑制，诱发感染。
钙调磷酸酶抑制剂：主要是抑制T细胞活化因子IL-2，使T细胞功能丧失，这类药物相对来说副作用比较小，但是需要检测药物浓度。但是很多地方医院检测不了药物浓度，也就限制了这些药物的使用。
生物制剂类：直接抑制细胞因子和整合素，有英夫利西单抗抑制TNF-a, 新型药物维多珠单抗，抑制整合素受体，抑制免疫细胞活性，因为肠道粘膜炎症的时候，免疫细胞异常活跃，分泌的细胞因子增多 ,导致肠粘膜炎症损伤，所以如果免疫相关性肠炎当用激素不好，可以首先考虑联合这类药物。还有一类是直接抑制T细胞的抗体，常用的有抗胸腺细胞球蛋白，直接抑制胸腺产生的T细胞，抑制免疫作用很强，一般只用与非常难控制、比较凶险的不良反应，比如心肌炎。
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一般来说绝大多数免疫相关的不良反应通过激素治疗效果就非常好，比较重的不良反应需要再联合1-2种免疫抑制剂。

特殊人群用药的问题：现在免疫检查点抑制剂用药门槛越来越低了，但部分医院在用药前没有对特殊人群进行筛查就直接用药，需引起我们注意。

自身免疫病患者：

前面我们讲到免疫检查点抑制剂不良反应和自身免疫病发病机制是一样的，自身免疫病是可以累及全身各个器官的疾病，如类风湿性关节炎、重症肌无力，狼疮、银屑病、溃疡型结肠炎等，这类人群使用免疫检查点治疗可能加重病情，甚至危及生命（如重症肌无力患者）。肿瘤合并自身免疫病的人不是完全不能用免疫检查点抑制剂，但用药的话一定要密切监测，在用免疫药物之前尽量能把激素用药减到最低。但是一些比较重的，可能会危及生命的自身免疫病，比如重症肌无力，就尽量就不要用了。

骨髓、器官移植患者：

这类病人用免疫检查点抑制剂效果可能也不会太好，同时增加器官排斥的风险。

肝炎患者

我国是乙肝大国，肿瘤合并肝炎的病人很多，但是通常不影响他们使用免疫检查点抑制剂。用药过程中肝脏毒性会比正常人高一点点，但是大部分处理后都能缓解。对于合并HBV 感染的患者，需在HBV-DNA 低于2000IU/ml 后再开始免疫检查点抑制剂治疗。HBVDNA定量不高，但HBsAg（+）和/ 或HBcAb（+），也推荐在第一次用免疫检查点抑制剂使用前先给予抗病毒治疗（恩替卡韦或替诺福韦酯），并定期监测HBV-DNA 和HBV 表面抗原和抗体；对于合并丙肝感染者，无需在免疫检查点抑制剂s 治疗的同时接受DAAs 或干扰素抗病毒治疗，但仍需定期监测HCV-DNA 水平。

更换免疫检查点抑制剂的患者：

一般不建议患者更换免疫检查点抑制剂药物，比如之前用PD-1单抗，再换成CTLA-4药物，疗效不会有太大改变，但发生不良反应的风险确增加了。

老年患者

研究表明小于70岁和大于70岁患者，不良反应谱和发生率相当，但是考虑到老年患者别的影响死亡因素较多，不建议使用CTLA-4或者联合治疗。

免疫接种患者：

治疗过程中可以使用灭活疫苗，如果流感疫苗、宫颈癌疫苗、乙肝疫苗可以接种，不能接种活疫苗。注射疫苗前先咨询一下疫苗的类型。

一般情况较差的患者：

ECOG评分大于2，发生不良反应的风险更大，慎用。妊娠患者禁用，艾滋病携带者也慎用。

Part 2

下面跟大家讲一下免疫检查点抑制剂相关不良反应一些共同的特点：

一.不同免疫检查点抑制剂产生的不良反应谱不同

CTLA-4—— 肠炎、垂体炎、皮肤更常见；

PD-1抑制剂——免疫性肺炎、肌肉、关节痛、甲减更常见。

二.同一个免疫抑制剂作用于不同的肿瘤时候产生的毒性谱也不同

不管是不同的免疫检查点抑制剂也好，不同的癌种也好，我们会发现其实攻击最多的总是那几个器官，不管外面如何风云变幻，其实免疫检查点抑制剂始终有自己特别钟情的器官。我们再回顾一下不良反应产生的机制：1、体内免疫细胞过度活跃；2、促进炎症的细胞因子增多，3、自身免疫抗体增多。那么根据这些机制，我们其实可以推测出除了肿瘤外，免疫检查点抑制剂最喜欢攻击人体的哪些重要器官。

首先，是免疫细胞比较多，也就是免疫反应最活跃的地方，大家知道是哪些器官吗？

提示一下，就是那些与外界环境密切接触的一些开放性器官，因为他们要随时随刻要对抗外来侵入物，所以免疫反应比较活跃。

对，就是我们的皮肤和黏膜丰富的消化道、呼吸道，因为皮肤和黏膜是抵抗外来微生物感染的重要屏障，免疫反应非常活跃。

所以说我们的皮肤、消化道（肠道的淋巴组织异常丰富）、肺是非常容易受到免疫检查点抑制剂攻击的器官。不仅仅是免疫检查点抑制剂、自身免疫病、风湿病最喜欢攻击的也是这些器官。

免疫检查点抑制剂可以导致自身免疫抗体增多，那么增多的这些抗体去哪里了呢? 他们会在全身血液中游走，会沉积到人体的各个器官，那么他们也有特别喜欢的一些器官，比如内分泌系统，肌肉和骨骼还有我们强大具有代谢和免疫功能的肝脏（种类丰富的免疫细胞，而且是产生各种免疫球蛋白的器官）和肾脏（抗原抗体复合物最喜欢沉积的器官）。

还有一些有特殊癖好的，到心脏、血液系统、神经系统、眼部聚集，从而产生了一些比较少见的不良反应。

不知道这样解释，大家能不能记住最容易出现免疫检查点抑制剂相关不良反应的器官？根据每个器官的功能，我们就能很快推测出相关不良反应的症状，告诉大家这些，是希望我们的病友和医生能够更系统更全面地理解和记忆免疫检查点抑制剂都能产生哪些不良反应。仅仅知道临床实验报道的几种常见的不良反应是远远不够的。

跟大家举个例子，我们有个外地肺腺癌患者，用了两周期顺铂+培美曲塞联合K药（Pembrolizumab）治疗后，突然出现双眼睑下垂、颈部活动受限，肌酸激酶飙到3000多，因为疫情期间来不了北京，给我们打电话咨询，我们考虑是免疫相关的肌肉损伤可能合并重症肌无力，这个不良反应如果继续发展会很严重的，一旦累及呼吸肌，随时会危机生命。我们赶紧让他们在当地医院静脉甲强龙冲击，可能因为疫情也可能医院认为这个不良反应比较棘手，当地没有一个医院愿意接收他的。没办法，我们只好让他口服大量激素，一周后这个病人症状很快就缓解了。

我们也知道肺癌相关的免疫不良反应中，肺炎、甲减比较多，发现比较容易了，但是一些少见的不良反应发生的猝不及防，捉摸不定、每天都在刷新我们的认识。因为免疫检查点抑制剂治疗刚在国内获批不久，而且免疫检查点抑制剂药物使用门槛越来越低，很多医生对处理不良反应的认识和处理经验不足，所以对于患者和医生来说，及时发现这些不太常见的可能会危及生命的不良反应还是非常重要的。后面我会分系统分器官，依次跟大家讲一下可能会出现的不良反应，加深大家印象。

三.不同不良反应出现的时间不同，大部分可逆