BRCA突变患者迎来高质量长生存，助力卵巢癌进入“慢病”时代
作者：Tony从2018年第一个PARP抑制剂在我国上市，到如今，想找到一个在临床上还没用过PARPi的卵巢癌患者已然很难。这也足以说明，该类药物对卵巢癌治疗所带来的显著变革。
尼拉帕利作为一种高选择性PARP抑制剂，通过“合成致死”机制，彻底封锁两条关键的DNA损伤修复路径，从而实现对肿瘤细胞的精准打击。今年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）报告显示，经过6.2年随访，尼拉帕利在晚期高风险卵巢癌患者人群的无进展生存期（PFS）获益稳健，5年总生存（OS）率更是超过40%，为卵巢癌治疗提供了新的视角。
同时，另一项针对中国人群PRIME研究也显示，尼拉帕利可显著降低BRCA突变卵巢癌患者疾病进展或死亡风险高达60%；患者在随访到27.5个月仍有超过一半的患者没有观察到复发迹象，所以中位PFS暂未达到，而安慰剂组中位PFS为10.8个月，保守估计使用尼拉帕利能够达到3倍的获益。这也充分证实了BRCA突变患者是尼拉帕利的高敏感人群，且获益程度更佳。图片来源：摄图网
“合成致死”灭肿瘤，尼拉帕利更强悍
在正常情况下，人体的DNA分子每天都会发生大量的单链断裂，而PARP酶正是用来修复DNA单链断裂的。
PARP抑制剂的一个重要作用就是抑制PARP酶的活性，阻止PARP酶对癌细胞中DNA分子损伤的修复；还有另一种捕捉能力，能选择性地捕获PARP酶并将其镶嵌在受损的DNA缺口处，使得DNA单链依旧断裂，并且复制后，单链断裂就变成了双链断裂。
BRCA是参与DNA双链断裂修复的重要基因，位于一条被称为“HR”的通路上，当HR通路存在缺陷时，也就是病友们常常听到的“HRD状态”，这时癌细胞的DNA分子得不到有效修复，可能会采用简单粗暴的方式将两段DNA分子片段拼在一起，这样就导致了分子错乱，癌细胞死亡，这两个途径就是“合成致死”。
其实，BRCA基因突变可以理解为“HRD状态”的一种，所以如果患者携带有BRCA基因突变或为“HRD状态”，使用PARP抑制剂的疗效就会更明显。而且研究发现，尼拉帕利拥有更“强”的PARP酶捕获能力，并且在肿瘤组织中具备更“高”的暴露量，因而抗肿瘤效果更为显著。
研究人群“中国特定”，治疗方案“量身定做”
既往的国际多中心研究证实，无论患者是否有BRCA基因突变，或“HRD状态”如何，尼拉帕利用于新诊断晚期卵巢癌的一线维持治疗均能带来PFS显著获益。
但此前的研究主要以欧美人群为主，缺少中国人群数据，并且中国患者的体重更为偏小，大多数患者需要采用尼拉帕利200mg起始，能够充分体现中国患者特征的一线维持治疗数据不足。
PRIME研究正是基于这种情况而展开，旨在探索尼拉帕利个体化起始剂量作为我国新诊断晚期卵巢癌一线维持治疗的疗效和安全性, 全国29家研究中⼼共同参与，历时三年，对384名中国晚期卵巢癌患者进行了评估。
研究结果显示，尼拉帕利降低总人群卵巢癌疾病进展或死亡风险55%，其中位PFS达到24.8个月，为安慰剂组的3倍。亚组分析中，BRCA突变患者的中位PFS仍未达到，安慰组为10.8个月，提示尼拉帕利针对BRCA突变患者的获益更好。
安全性结果显示，尼拉帕利≥3级不良反应发生率相对较低，大部分治疗中出现的药物不良事件都能进行很好的管理。总体而言，根据患者基线体重和血小板计数采用个体化起始剂量给药方案，具有很好的安全性，治疗终止率低。
相较于国际性的研究，PRIME研究全部入组中国患者，更符合我国卵巢癌患者群体的主要特征，数据结果也更加客观体现出尼拉帕利对中国人群的应用情况。
从RCT（随机对照研究）到RWS（真实世界研究）严谨的医学证据和复杂的临床应用并行
RCT研究的结果虽然给临床提供了高水平的循证医学证据，但是RCT研究有严格的入排标准，而实际临床的患者更具多样性、更复杂。真实世界研究则从临床实际出发，其结果更贴近临床。
参考文献:孙鑫等. 重新认识真实世界研究. 中国循证医学杂志，2017;17:126-30
2024年欧洲妇科肿瘤学大会（ESGO）报道的一项真实世界研究RENE-1，由国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院牵头，全国22家单位共同参与，入组尼拉帕利一线维持新诊断晚期卵巢癌患者227例。
在真实世界中，尼拉帕利一线维持治疗大多数患者治疗模式仍与PRIME研究保持一致，但也出现更多样的患者特征和治疗模式，更贴近临床实践。尽管入组更多样的患者，在全人群中，无论BRCA基因突变与否，“HRD状态”如何，尼拉帕利一线维持均有PFS获益，与上述RCT研究的PRIME结果一致，且未发现新的安全性信号。
[*]全人群数据中，中位PFS为24.2个月，6个月和12 个月PFS率分别为85.4%和70.0%，与PRIME结果一致。
[*]不同BRCA状态亚组，BRCA突变型、BRCA野生型、BRCA状态未知患者中位PFS分别为未达到、18.4个月和 12.9个月。
[*]不同HRD状态亚组，HRD、HRp和HRD未知患者mPFS分别为未达到、18.0个月和16.4个月。
从RCT到RWS，再一次全面验证尼拉帕利在一线维持治疗全人群的获益，而且研究中BRCA突变患者的中位PFS皆未达到，进一步验证了尼拉帕利能够为BRCA突变卵巢癌患者带来更明显的治疗效果和生存质量提升。
国内外指南一致推荐，推动卵巢癌全面进入慢病化
目前，通过尼拉帕利的相关系列研究，证明药物不仅可以有效延长PFS，而且患者的生活质量并没有因此下降。
基于不断向好的临床数据，尼拉帕利也获得NCCN卵巢癌指南（2024年V3版）、ESMO卵巢癌指南（2023年版）、CSCO卵巢癌诊疗指南（2024年版）、卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南（2022年版）、中国卵巢上皮性癌维持治疗指南（2022年版）的一致推荐，无论是否与其他药物联用，尼拉帕利均适用于BRCA突变一线维持治疗。
而且，伴随着尼拉帕利等PARP抑制剂在临床上的广泛应用，为卵巢癌患者带来了更长的生存期，卵巢癌已迈入慢病化时代，治疗的每一个环节都是至关重要且环环相扣，并需要加强对患者病情全程管理的重视。
有妇瘤科医生感慨，“以前，患者生存时间短，没有机会全程管理。PARP抑制剂出现后，患者用药后在较长的一段时间疾病不复发，患者生存期的延长，也对医生提出了更高的要求，我们需要向更长生存期的癌种管理模式学习，将手术治疗、药物治疗不良反应管理好，在提升治疗体验、患者康复等方面多下功夫，为患者提供更加精细化、个性化的全程管理服务。”
在发挥显著疗效的同时，尼拉帕利还能通过其独特的羧酸酯酶代谢途径，让患者服用起来更安心。一方面，对患者食物-药物的相互作用影响很小，如药物与我们熟悉的含CYP3A抑制剂的西柚和西柚汁等食物，相互作用较少；另一方面，不会给卵巢癌共病患者带来药物-药物上临床明显的相互作用，卵巢癌在58-60岁的老年人群体中更为高发，这个年龄段的患者易合并高血压、糖尿病等慢性病，尼拉帕利与治疗慢性病的药物合用不会有明显的药物-药物相互作用，不需要调整药物剂量。
总的来说，中国卵巢癌患者有充足的理由不要错过尼拉帕利一线维持治疗所带来的生存获益。未来，新药开发和PARP抑制剂联合治疗前景广阔，也期待更多相关的研究数据涌现，不断给患者带来新希望。
卵巢癌治疗“六句箴言”决策是方向手术是基石化疗是关键PARP抑制剂是希望MDT是护航全程管理是保障图片来源：摄图网
参考文献2024 ESMO ORAL Li N, Zhu J, Yin R, et al. Presented at SGO 2022, March 18-21, 2022. Abstract LBA 5Lord.Science. 2017;355:1152.Nicola J. Curin, Ricky A PARP.Inhibitors for Cancer Therapy.Sun K,et al. Oncotarget 2018 Dec 14;9(98):37080-37096.Jing Zhuo,et al. 2024 ESGO, Poster 1524
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