想延缓乳癌骨转移？新靶点来了！
作者：淼淼
我们都知道，乳腺癌一旦出现，有极大几率会出现骨转移，这个概率大概在70％-80％左右，且一旦发生骨转移，患者通常会发生严重的骨骼相关事件(SREs)，包括骨折、剧烈疼痛甚至残疾，从而严重影响生活质量，降低生存时间。
令人头疼的是，即便近些年，在这个精准治疗飞速发展的时代，乳腺癌骨转移治疗的发展却依旧不是那么理想，总体来说患者获益不足且疗效较为有限。因此，寻求新的治疗靶点成为了攻克乳腺癌骨转移的关键。
乳腺癌骨转移往往都是以骨质破坏、疏松为主要表现，而骨质疏松症也是癌症骨转移的危险因素。就像种子与土壤那样，骨对于乳腺癌细胞的转移生长是肥沃的土壤，其微环境在转移灶的形成和生长中扮演重要角色。
现如今常用的癌症骨转移患者的常规治疗主要是抗骨质疏松药物。常见的骨靶向药物(BTAs)，如双膦酸盐，可以减少骨溶解和改善骨微环境，抑制癌症骨转移的进展。然而，虽然有报道称双膦酸盐可抑制乳腺癌细胞增殖，但目前还没有充分的证据表明双膦酸盐可直接消除局灶性骨病变中的癌细胞。
那针对骨转移的治疗，我们下一步应该往那里走呢？
就在这时，有研究发现，一些骨分泌蛋白对骨质疏松症的发展很重要，针对这些蛋白的治疗性人源化抗体可以抑制骨吸收和骨转移。硬化蛋白就是一种由骨基质中成熟骨细胞分泌的糖蛋白，可以抑制骨祖细胞（是骨组织的干细胞，当骨骼生长、改建或骨折修复时，骨祖细胞功能活跃，不断增殖分化为成骨细胞）的增殖，影响成骨前体细胞的增殖和募集，抑制成骨细胞的成熟和分化，负调控成骨细胞的活性。
硬化蛋白抑制剂在临床上早已被广泛应用于骨关节炎、骨质疏松或是糖尿病性骨病。罗莫单抗就是一种针对硬化蛋白的抑制剂，并且已经被批准用于治疗骨质疏松症。虽然罗莫单抗在治疗绝经后骨质疏松症方面有很好的疗效，此前也有临床试验尝试将它应用于癌症骨转移。但是在实验中研究人员发现，这款药物可能引起较高的心血管问题。
去年年末，中国医科大学与中国科学院大连化学物理研究所合作在Molecular Cancer 杂志在线发表了一篇题为“Targeting SOST using a small-molecule compound retards breast cancer bone metastasis”的研究论文，这项研究阐述了硬化蛋白乳腺癌骨转移之间的那些关系，发现硬化蛋白作为致癌因子可诱导乳腺癌骨转移和骨溶解，抑制硬化蛋白可以缓解乳腺癌引起的骨转移和肌无力，为乳腺癌骨转移的治疗打开了一条新思路。
研究共纳入了442例乳腺癌组织样本的硬化蛋白表达情况进行了分析，研究中有24.2%（102/422）的乳腺癌组织样本存在硬化蛋白高表达，并且研究人员还发现不同分子亚型的乳腺癌患者（包括三阴性乳腺癌）一旦出现硬化蛋白表达增强，患者的总生存期和无病生存期就会降低。
SOST表达上调与乳腺癌骨转移及预后不良有关A:SOST高表达或低表达乳腺癌患者的总生存率(OS)和无病生存率(DFS)B:高表达或低表达SOST的乳腺癌患者的无骨转移生存率(BMFS)以及各组内骨转移的比例
除此之外，研究人员还发现，硬化蛋白与STAT3（信号转导和转录激活因子3）相互作用增强TGF-β/KRAS信号通路，促进肿瘤生长和骨转移。以此为依据，研究人员从一个小化学分子库中筛选了硬化蛋白与STAT3相互作用的抑制剂，并筛选出9个化合物(6、11、12、17、22、24、34、38)，最终确定S6以高亲和力与硬化蛋白结合，并能够抑制STAT3磷酸化，削弱了下游TGF-β/KRAS信号通路，最终显著抑制小鼠乳腺癌类器官的生长以及骨转移。
硬化蛋白结合STAT3激活RAS和TGF-β/SMAD/CXCR4信号通路促进癌细胞增殖和成骨，而S6抑制SOST-STAT3结合从而抑制后续过程
另外，特别值得注意的是，研究人员筛选S6化合物是针对靶向硬化蛋白的环2的化合物，这个环能够间接保护心血管。这也间接证明S6化合物在体内耐受良好，毒性最小，特别避免心脏毒性。
总的来说，这项研究结果能够充分说明靶向硬化蛋白与STAT3复合物治疗乳腺癌骨转移的可行性和治疗潜力，与此同时，S6复合物作为一种新的癌症治疗药物有希望进一步开发。
参考文献 Sun, L., Zhang, Y., Chen, G. et al. Targeting SOST using a small-molecule compound retards breast cancer bone metastasis. Mol Cancer 21, 228 (2022). https://doi.org/10.1186/s12943-022-01697-4 黄佳祎,郭丹.抑制硬化蛋白基因表达有利于诱导成骨细胞的分化:体外乳腺癌骨转移模型.南方医科大学学报,2017,37(8):1035-1039 祝孟海,李世飞,张树东,姚琦.乳腺癌骨转移骨硬化蛋白抗体的治疗作用.武警医学,2017,28(6):609-613616 贺焱,杜娟,胡晨琳,杨玲,刘艳群,黄昶荃.硬化蛋白对骨代谢作用机制的研究.中国骨质疏松杂志,2022,28(8):1244-1248
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