HER2阳性乳腺癌免疫治疗，何时由被动走向主动？
作者：seacat
曲妥珠单抗（原研药商品名为赫赛汀）是治疗HER2阳性乳腺癌的经典靶向药物，不过很多人不知道曲妥珠单抗还有免疫效应，通过ADCC激活人体的NK细胞裂解HER2阳性肿瘤细胞，属于一种“被动的免疫治疗”。这提示HER2阳性乳腺癌免疫治疗的潜力，目前已有不同类型的免疫治疗策略处于临床研究中。
ADCC由抗感染到抗肿瘤
曲妥珠单抗为靶向HER2的单克隆抗体，其有两方面的抗肿瘤作用，曲妥珠单抗“头部”与肿瘤细胞上的HER2蛋白结合，阻断HER2信号通路传递，抑制肿瘤分裂增殖。而曲妥珠单抗暴露在外的“尾部”（抗体Fc段）则会招来免疫细胞，主要是自然杀伤（NK）细胞，NK细胞通过曲妥珠单抗和肿瘤细胞结合后会分泌穿孔素等细胞因子使肿瘤细胞裂解，裂解的肿瘤细胞碎片成为抗原，又起到类似肿瘤疫苗的作用，诱导T细胞对其他肿瘤细胞进行更精准的杀伤。
曲妥珠单抗招来NK细胞裂解肿瘤细胞的操作被称为“抗体依赖的细胞介导（媒介）的细胞毒性作用”，英文缩写为ADCC。ADCC是人体原本为对抗感染而存在的免疫反应，被抗体捉住的寄生虫、细菌之类就会被NK细胞消灭。靶向肿瘤的抗体如曲妥珠单抗触发ADCC杀伤肿瘤，也可以算一种“被动的免疫治疗”。
临床上的确能看到曲妥珠单抗治疗后完全缓解，而且停药后长期缓解的病例，提示曲妥珠单抗的免疫效应。
但是曲妥珠单抗这种“被动的免疫治疗”实际上是比较弱，临床上曲妥珠单抗单药疗效有限，通常需要联合化疗才有较好的疗效，这也说明肿瘤免疫微环境的复杂性，存在很多抑制性因素，例如PD-L1，有细胞研究发现肿瘤细胞通过上调PD-L1造成曲妥珠单抗耐药，这提示对于HER2阳性乳腺癌，免疫治疗还可以做得更多，仅仅“被动的免疫治疗”并不足够。
图一ADCC简介
HER2阳性乳腺癌免疫治疗进展
一般认为乳腺癌的免疫原性低，但三阴性乳腺癌的免疫治疗已经获得一定程度的成功，相关免疫疗法已获批。
HER2阳性乳腺癌具有相对较高肿瘤突变负荷 (TMB) 和高水平的肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL)，有充分的理由支持对 HER2 阳性乳腺癌进行免疫疗法研究。目前有三种主要的免疫治疗策略正在进行研究。
图二 HER2阳性乳腺癌的不同免疫治疗策略
抗体+PD-1/PD-L1单抗
既然肿瘤细胞通过上调PD-L1逃避曲妥珠单抗的制裁，那么曲妥珠单抗加上各种PD-1/PD-L1单抗自然是最容易被想到的抗耐药免疫治疗策略。
一项单臂、多中心、1b/2 期研究 PANACEA 招募了 58 例在接受曲妥珠单抗治疗后疾病进展的患者。这些患者接受了帕博利珠单抗（K药）和曲妥珠单抗治疗。
该研究有两个不同的队列：一个针对 PD-L1 阳性患者，另一个针对 PD-L1 阴性患者。研究中 77% 的患者为 PD-L1 阳性。在 PD-L1 阳性患者中观察到 15% 的客观缓解率（ ORR），中位无进展生存期(PFS)为2.7个月，而在 PD-L1 阴性肿瘤患者中未观察到反应 ，中位PFS为2.5个月。这项研究的亚组分析表明，PD-L1 阳性肿瘤具有更高水平的 TIL。
KATE2是一项多中心、随机、双盲、2 期研究，探究了将阿替利珠单抗添加到 T-DM1 中对既往治疗过的转移性 HER2 阳性乳腺癌的作用。T-DM1为抗体耦联药物（ADC），是将曲妥珠单抗和化疗药物结合起来。
根据KATE2研究设计，202 例在接受紫杉烷类和曲妥珠单抗治疗后出现疾病进展的患者被随机分配接受 T-DM1 加阿替利珠单抗或 T-DM1 加安慰剂，无论其 PD-L1 状态如何 。
最终，该研究显示T-DM1 联合 阿替利珠单抗组与 T-DM1 联合安慰剂组相比未能显著改善中位 PFS（分别为 8.2 个月和 6.8 个月；分层 HR 0.82，95% CI 0.55–1.23；p = 0.33）。尽管该研究未达到其在意向治疗 (ITT) 人群中 PFS 的主要终点，但观察到阿替利珠单抗单抗对 PD-L1 阳性（或 TIL ≥ 5%）患者亚组的 PFS 有利影响，以及 总生存期（OS）有改善趋势。
总之，在晚期耐药的HER2乳腺癌患者中，抗体+PD-1/PD-L1单抗总体疗效不高，可能在PD-L1阳性和高TIL人群中疗效更好。
晚期不行，那用在早期患者的手术前新辅助治疗中效果如何呢？毕竟早期患者还没耐药，免疫系统状态更好。
然而IMpassion 050研究显示在早期HER2阳性乳腺癌患者中，新辅助曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的“妥妥双靶”方案+化疗+阿替利珠单抗相比”妥妥双靶’+化疗，并不能显著提高pCR（完全病理缓解率）。新辅助治疗的pCR与患者远期生存存在弱相关性，但是三阴乳腺癌新辅助免疫治疗同样不能提高pCR，却依然改善了患者的生存，HER2阳性也是否一样呢？目前仍是未知数。
CAR-T细胞
嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞是 HER2 阳性乳腺癌患者正在研究的另一种免疫治疗策略。值得注意的是，CAR 策略结合了抗体类型特异性的优势和 T 细胞的效应功能，从而绕过了 HER2 特异性抗体的可及性差，并可能在癌症治疗中有更广泛的临床应用。
HER2 特异性 CAR-T 细胞已显示出一些抗肿瘤活性的临床前证据，在效应 NK 细胞存在的情况下，曲妥珠单抗显示出仅限于表面单层 HER2 阳性癌细胞的杀伤活性，而 CAR-T 细胞可以穿透肿瘤球体的核心区域并发挥更深的细胞毒活性。
在小鼠身上进行的相同实验表明，曲妥珠单抗加效应 NK 细胞的治疗只能暂时延缓癌症的生长，但不会诱导癌症消退。相反，HER2 特异性 CAR-T 细胞可以根除肿瘤，提高长期生存率。
尽管临床前研究结果积极，但CAR-T细胞应用于实体瘤仍然有很大的挑战，比如肿瘤的异质性，所以CAR-T到底效果如何，仍然有待临床研究验证。
疫苗
目前正在研究针对 HER2 阳性乳腺癌的不同类型的疫苗，包括基于蛋白质的、基于细胞的、基于基因的和基于病毒载体的。
总体而言，尽管针对乳腺癌治疗性疫苗的初步试验显示出令人失望的结果和有限的益处 ，但如今治疗性疫苗代表了一种有前途的策略。
值得注意的是，最初的试验可能有一些重要的局限性，包括错误的患者选择，将研究重点放在转移性、经过大量先前治疗（因此免疫功能低下）的患者身上，在这些患者中无法合理观察到主动免疫反应。现在，临床试验也针对不同的患者群体进行，主要侧重于手术后的辅助治疗（在一些研究中也称为“转移预防”），其中免疫参与最终更可预测。
此外，由于新冠疫情推动了疫苗研究领域的技术进步，新平台和新载体正在开发中，从而提高了治疗性疫苗的免疫原性。
总结：曲妥珠单抗在某种意义上是HER2阳性乳腺癌的初代免疫治疗，极大改善了HER2阳性乳腺癌的预后，但这种“被动的免疫治疗”仍然有不足，离不开化疗这个拐棍。
HER2阳性乳腺癌免疫治疗如何由’被动”走向“主动”，是科研人员努力的目标，目前主要探索了HER2抗体+PD-1/PD-L1单抗，CAR-T细胞和疫苗三种策略，有一定的成果，但都未能一锤定音，让免疫治疗在HER2阳性乳腺癌治疗中挑起大梁，只能期待日后有新突破了。
参考文献Elisa Agostinetto et al. Immunotherapy for HER2-Positive Breast Cancer: Clinical Evidence and Future Perspectives. Cancers 2022, 14(9), 2136;https://doi.org/10.3390/cancers14092136
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