EGFR突变是免疫治疗禁区？选对“四、三、二”，实现破局
作者：seacat
免疫治疗已经是肺癌治疗非常重要的手段之一，显著延长了晚期肺癌患者的总生存期。然而我国肺癌患者中很大一部分是EGFR突变，这部分患者一度是免疫治疗的禁区。好消息是，目前这一禁区已经被免疫治疗撕开了一道口子。
为什么说是个口子呢？因为对于晚期EGFR突变患者的一线治疗及靶向治疗耐药后的治疗，目前依然是优先选择靶向治疗，但对于多种靶向药物耐药，缺乏有效治疗手段的EGFR突变患者，免疫治疗的临床探索已经取得了阶段性成功，也获得了2022版《晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识》中专家一致推荐。
什么是免疫治疗
在肺癌领域，免疫治疗主要是指以PD-1/PD-L1单克隆抗体为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）。
什么是PD-1/PD-L1呢？我们知道人体的免疫系统中有一种细胞叫T细胞，T细胞是免疫系统最强的卫士，什么细菌、病毒、癌细胞都可以一网打尽。虽然T细胞威力强大，但也不会滥杀无辜，它抓到疑似癌细胞后不会随便杀伤，还需要核实身份以防止误杀良民。
那怎么核实“良民”身份呢?T细胞会向疑似癌细胞发出“PD-1信号”，如果是正常细胞，就会相应对出“PD-L1信号”，反之就会被T细胞判定是坏细胞，从而进行杀伤。正是利用这一机制，有些狡猾的癌细胞也学会使用“PD-L1信号”来冒充良民，躲过T细胞的追杀。
PD-1/PD-L1单抗的作用就是屏蔽掉T细胞的“PD-1信号”或者癌细胞的“PD-L1信号”，使得癌细胞的伪装失效，T细胞就会识别并消灭这些暴露的癌细胞。其中，癌细胞PD-L1表达水平越高，这种手段可以达到的治疗效果也更好。
可是，这么好的PD-1/PD-L1单抗为什么对EGFR突变的非小细胞肺癌效果不佳呢？
为什么免疫治疗搞不定EGFR突变
话说这个EGFR突变的癌细胞，它跟其他野生型的非小细胞不一样！如果说野生型癌细胞看上去烫头、染发、打耳钉还纹身，各种奇形怪状（各种奇怪突变）一看就不像好人，EGFR突变的癌细胞看上去就正常多了。用医学术语来说，就是EGFR突变癌细胞的肿瘤突变负荷、PD-L1表达等比较低，免疫系统觉得这家伙虽然有点怪，但也长得人畜无害，姑且把它放过。
逃过了免疫系统，但也逃不过精准治疗。虽然 EGFR突变癌细胞依然是个祸害，但它比一般野生型还是温顺好对付的，一个靶向药就能对付十几、二十个月，甚至更长时间。
然而，EGFR突变的癌细胞毕竟不是小白兔，兔子急了也得咬人呢，何况癌细胞，所以EGFR突变癌细胞在靶向治疗持续围追堵截中逐渐黑化，也变得越来越狂野和奇形怪状，PD-L1表达提升，这就为免疫治疗创造了条件。
EGFR突变免疫治疗的“四三二”三种选择
前面已经说过，对于初治的EGFR突变患者不推荐免疫治疗，而对于EGFR靶向药耐药后发生广泛进展的患者，且在缺乏有效靶向治疗的情况下，推荐使用免疫治疗。
上述EGFR突变患者的免疫治疗一般不推荐未经含铂化疗就直接单药治疗，因为疗效较差，应该联合其他类型的药物，比如化疗和抗血管生成药物，至于怎么联合，总的来说有可结合患者的体能状态和疾病进展情况进行综合判断，从“四、三、二”三种方案中进行选择。
“四”是指四药方案
免疫治疗+含铂双药化疗+贝伐珠单抗（抗血管生成），这个方案证据充分，疗效明确，但四药联合的不良反应较大，很多患者可能无法耐受。为了提高耐受性，临床专家们也在探索改良方案，如免疫治疗+含铂双药化疗+低剂量贝伐珠单抗。
“三”是指三药方案
第一种三药方案是免疫治疗联合含铂化疗，这个方案也是证据充分，疗效确切，而且耐受性相比四药方案更好。
替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和卡铂治疗EGFR靶向治疗失败的晚期非鳞状非小细胞肺癌患者的Ⅱ期临床试验（BGB-A317-2001-IIT，队列1）的中期分析显示，患者的客观缓解率（ORR）为59.4%，就是说59.4%的患者肿瘤缩小了至少30%，疾病控制率DCR为90.6%。
无论何种EGFR突变亚型（19del突变型ORR为70.6%，L858R突变型ORR为42.9%）以及既往接受何种EGFR靶向治疗方案（既往仅一线EGFR靶向治疗耐药患者的ORR为58.8%，既往二线EGFR靶向治疗耐药患者的ORR为60%），所有亚组接受替雷利珠单抗联合化疗均显示出良好的缩瘤作用；总体安全性良好，常见不良反应与化疗相关。在患者耐受性显著提高的基础上，仍然看到了很好的疗效。
第二种三药方案——免疫治疗+单药化疗+低剂量贝伐珠单抗也是正在探索的方向。
一项替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+低剂量贝伐珠单抗治疗耐药EGFR突变非小细胞肺癌患者的Ⅱ期临床试验（BGB-A317-2001-IIT研究，队列2）正在进行中，为免疫联合去铂单药化疗和抗血管生成治疗的模式提供了一种治疗新思路。同时，采用去铂化疗方案还可降低不良反应，从全程治疗的角度看，保留铂类药物作为后线治疗的选择可能为患者带来更大获益，结果值得期待。
“二”则是免疫治疗联合抗血管生成药物的二药方案
这类方案的证据主要针对多线耐药的患者或体力状况较差不耐受高强度治疗的患者，疗效获益有限。
根据2022版《晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识》，四药、三药方案都是强推荐，而二药方案则是弱推荐。
EGFR突变不再是免疫治疗绝对禁区，费用也不再高不可攀
随着2022版《晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识》发布，晚期EGFR突变非小细胞肺癌的免疫治疗也逐渐有章可循，不再是绝不能触碰的禁区，而以替雷利珠单抗为代表的一批国产自主研发免疫治疗药物纳入医保目录，免疫治疗的费用也变得更加亲民，为免疫治疗普惠患者提供了坚实的基础。
参考资料
2022版《晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识》
非常好的帖子，最近正好要选择方案了 我家EGFR19耐药以后，四药联合免疫却爆发进展，无限后悔，劝谨慎 越努力越幸运66 发表于 2022-11-16 13:34
我家EGFR19耐药以后，四药联合免疫却爆发进展，无限后悔，劝谨慎
感谢提醒，祝愿大家都平安健康
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