基因检测助力黑色素瘤精准治疗
作者：张潇潇，王川
黑色素瘤的检测不仅是诊断的第一步，也是贯穿治疗全程不可缺失的环节。没有检测，就无法评估疾病进程，更无法为患者选择合理的治疗手段。恶性黑色素瘤的检测具有怎样的特点，我们需要重视哪些检查？与癌共舞论坛荣幸邀请到大连医科大学附属第一医院刘基巍教授，为我们介绍黑色素瘤检测。
专家介绍
Q1 与癌共舞
请问黑色素瘤分为哪些类型，不同类型的黑色素瘤在患病人群、临床表现以及高危风险因子上有何差异？
刘基巍教授：
根据发病部位，黑色素瘤可分为皮肤型，黏膜型，肢端型。也有更为少见的特殊类型，如眼部的脉络膜黑色素瘤。
根据《中国黑色素瘤患者行为现状调研白皮书》显示，不同类型黑色素瘤具有人种差异。白种人群黑色素瘤总体发病率较高，其中皮肤型黑色素瘤最多见，在美国约有91.2%的黑色素瘤属于皮肤型，而仅有1.3%属于黏膜型；而在我国，黑色素瘤的总体发病率较低，其中肢端型和黏膜型黑色素瘤更普遍，分别占41.8%和22.6%。
不同类型黑色素瘤在临床表现上不仅有差异，同时也为疾病确诊与治疗带来挑战。由于发病部位的可见度不同，肢端型与黏膜型黑色素瘤较皮肤型黑色素瘤较不易发现，其中黏膜型黑色素瘤容易发生侵袭性转移，且发病部位隐蔽、症状不明显，因此就诊时大多患者已经发展到中晚期。
此外，不同类型的黑色素瘤易发生的基因突变也有差异。皮肤型黑色素瘤中BRAF基因的突变率，比肢端型和黏膜型更高；黏膜型和肢端型黑色素瘤中，KIT基因突变率更高。
Q2 与癌共舞
患者可以进行哪些检测来确诊黑色素瘤，分别对诊断起到什么作用？
刘基巍教授：
黑色素瘤早期诊断方法简称“ABCD”，即通过不对称(Asymmetry) 、边缘(Border) 、颜色(Color) 、直径(Diameter)方面的临床表现，来诊断是黑痣是否为黑色素瘤。A（asymmetry）即为非对称性，色素斑的一半与另一半看起来不对称；B（border）指痣的边缘不规则，分界不清；C（color）是痣的颜色不均匀，可能呈现出黑色、褐色或茶色；D（diameter）则是指色素痣直径＞5-6mm或色素痣明显长大时要注意，黑色素瘤通常比普通痣大，对直径＞1cm的色素痣最好做活检评估。
另外，由于一些早期的黑色素瘤，整个瘤体会有轻微隆起（elevation），也有学者翻译为E（evolving），进展改变，即痣在短期内（如数周或数月）发生了改变。这些都是痣早期恶变的提示，有助于临床判断，实用性较强。如果初步判断有很大可能是黑色素瘤，那么会手术切除并对组织进行病理学检测，这也是是黑色素瘤诊断的金标准。
如果确诊为黑色素瘤后，建议患者进行前哨淋巴结活检以及基因检测。前哨淋巴结是指肿瘤从原发部位通过淋巴管转移到的第一个或多个淋巴结。黑色素瘤患者的前哨淋巴结活检，是通过手术操作取出并病理检查前哨淋巴结是否出现转移。前哨淋巴结活检有助于对黑色素瘤进行更准确的分期，并判断患者是否需要进行区域淋巴结清扫。并不是所有患者都有必要做，比如肿瘤厚度≤ 0.8mm 的黑色素瘤通常不推荐进行前哨淋巴结活检。专科的外科医生会根据是否溃疡、浸润深度、肿瘤负荷等综合评估患者进行前哨淋巴结活检的收益。
检查相关基因的表达水平可以做为诊断的辅助和治疗的依据。目前我国指南推荐检测的三个基因为BRAF、c-KIT、NRAS。黑色素瘤的基因检测，目前的方法包括二代测序（NGS）、聚合酶链反应（PCR）等。
Q3 与癌共舞
对于黑色素瘤的患者来说，基因检测确实很关键。请问黑色素瘤患者应该如何选择基因检测方法及位点？
刘基巍教授：
BRAF突变最常见的位点是V600E/K，也有相对少见的V600R/M/D/G; NRAS突变的常见位点有Q61R，G12V 和G12D, c-KIT突变通常发生在外显子11、外显子13、外显子17上，包括W557、V559、L576P、D816H等。
对于医生，确认何种基因突变导致了黑色素瘤的发生，有利于“对症给药”，为患者对症寻找靶向治疗药物，之所以推荐检测这三个突变基因，是因为它具有较为成熟的研究结果和对应的靶向药物，检测结果具有指导临床治疗的意义，比如Ⅳ期不能接受手术治疗的患者，如果具有BRAF V600 突变，可以选择BRAF抑制剂、MEK抑制剂的单药或联合治疗；当于ⅡC、ⅢA、ⅢB 期患者手术切除病灶之后，如果具有BRAF V600 突变，推荐单药或是BRAF抑制剂联合MEK抑制剂辅助治疗。
基因检测也可以为医生提示患者的预后情况，比如同样都是BRAF突变的患者，同时存在其他基因突变的患者预后就会相对更差一些。可见基因检测在黑色素瘤治疗中占据的地位越来越重要。
对于患者，患者对黑色素瘤的疾病认知程度，会直接影响患者是否能够及时就诊和治疗。根据《白皮书》的发布数据，国内患者对基因检测认知程度较低，仅16%的患者关注基因检测并知道其必要性，剩下的大部分患者很有可能因此错过靶向精准治疗；另一方面可能是由于基因检测费用高昂， 76%的患者无法通过医保报销基因检测费用，导致患者放弃了基因检测。所以如何提高患者就诊前对基因检测的了解程度和解决基因检测费用负担的问题，仍是我们未来需要关注的重点。
黑色素瘤检测的最终目的都是为治疗服务，必要的检测是精准诊断、合理治疗不可或缺的一环，也是提高患者生存质量和预后水平的基础。增强患者对黑色素瘤和基因检测的重视度，提高医生对患者实际需求的关注度，优化临床工作中的系统治疗方案，一定可以为更多黑色素瘤患者带来获益。
声明：
本文旨在传递医药前沿信息和研究进展，不构成对任何药物的商业推广或对诊疗方案的推荐。本文提及的部分药物和/或适应症尚未在中国获批，相关临床研究可能缺乏中国患者的数据，资料中的相关数据由受访专家提供。本资料中所涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。
参考文献
Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A. Cancer Statistics, 2021. CA Cancer J Clin. 2021 Jan;71(1):7-33. doi: 10.3322/caac.21654. Epub 2021 Jan 12. Erratum in: CA Cancer J Clin. 2021 Jul;71(4):359. PMID: 33433946.
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