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本帖最后由 keenman 于 2018-11-28 08:46 编辑 8 d$ s2 X/ D/ E* O/ Z5 `
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肺癌耐EGFR抑制剂被攻破!极光激酶抑制剂联合治疗能解除耐药性 8 U* n) }0 {# B) R
2018-11-28孔劭凡奇点网
9 [- ~( h5 N% ^( V) T冬天来了,又到了看极光的季节。极光这么壮美的景色,看过的人必定终身难忘,比如英国科学家David Glover,就把他发现的一种蛋白激酶命名为极光激酶,因为这种激酶的突变,会让纺锤体产生缺陷,形似北极光[1]。
7 d/ ~) e5 r5 {& I+ |2 x; K纺锤体缺陷,一看就跟遗传物质有关,或许极光激酶还跟肿瘤有关?确实,很多肿瘤中都存在极光激酶的过表达或基因扩增,而极光激酶也被认为是一个有前途的抗癌靶点[2]。
5 ]+ V2 J" F' k G1 c3 h, y近日,极光激酶在肿瘤中的又一个作用被发现了。加州大学旧金山分校的 Khyati Shah 和 Sourav Bandyopadhyay 等发现,极光激酶参与了非小细胞肺癌对EGFR抑制剂的耐药过程,联合使用EGFR抑制剂和极光激酶抑制剂,在小鼠中可以增强疗效,推迟耐药。这项研究发表在《自然医学》上[3]。* G/ F* Q# Y- }; F% b0 G& P2 R E
图1
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正常的有丝分裂(左)和极光激酶突变的有丝分裂(右),Glover的想象力很丰富" x3 `- E! ]& s
故事要从表皮生长因子受体(EGFR)说起。EGFR是一种酪氨酸激酶受体,它的过表达或过度激活在非小细胞肺癌、乳腺癌等很多肿瘤的发生中都有重要作用。靶向EGFR的erlotinib等酪氨酸激酶抑制剂,也在存在EGFR突变的非小细胞肺癌中产生了明显的效果[4]。
' r1 P u6 V" J( Z9 ~效果好是好,可是不少患者在用了1年左右的EGFR抑制剂后,肿瘤耐药了[5]。为此,人们又开发了第二代、第三代的EGFR抑制剂,可耐药的问题依然存在[6]。虽说第四代的EGFR抑制剂也在研发中,可这么下去就没个头了。* I: r+ Y' q6 q- ~
还是先搞清楚癌细胞是怎么对第三代EGFR抑制剂耐药的吧。# N3 C5 k" Y! U. ]+ z/ J( O# U
研究人员向4个EGFR突变的非小细胞肺癌细胞系中,逐渐加入第三代EGFR抑制剂 osimertinib 或 rociletinib ,诱导这些细胞产生耐药性。与诱导前相比,每种细胞的半最大抑制浓度都增加了10倍。
1 u) \, B; J7 ]3 A在这些诱导出的耐药细胞中,还出现了交叉耐药的情况。似乎它们的耐药机制是相同的!这绝对是个好消息。5 I% f1 N2 j, c; w2 r, Y1 T F) Z6 r
然而研究人员没有高兴太久,对这些耐药细胞株的全外显子测序发现,这些细胞株间,没有重复的突变,也没发现EGFR的二次突变。
- K \: f7 z3 ?/ x. K5 w8 ^+ e此外,这些细胞停药一段时间后,耐药性也消失了,它们的耐药机制是可逆的,而非通过基因突变产生的!
7 Q7 x2 J1 L$ F0 M# X找不到耐药驱动因素,研究人员只好在化合物库中,通过筛选能去除耐药细胞耐药性的药物,来找出这些耐药细胞的耐药机制。这个效率嘛,简直就是瞎猫去撞死耗子。
# B" S$ _ p! F* A0 x+ j/ E不过还真让他们撞上了。研究人员发现两种极光激酶抑制剂 AZD1152 和 VX680,与EGFR抑制剂间有明显的协同作用。不得不说,科学研究中,好运气也是很重要的。6 K# P0 x3 d6 t* B& \. W! ~
图2
2 I) L; Q. I/ t2 ~1 l9 P' h耐药的肺癌细胞中,极光激酶A(AURKA)被自磷酸化激活了。而另外两种极光激酶的表达量、激活情况,相比不耐药的,都没有明显变化。看来肺癌细胞的耐药机制中,AURKA脱不了干系。" G2 ?# e8 n f* m8 Z
在促进AURKA自磷酸化的上游调控因子中,研究人员发现非洲爪蟾驱动蛋白样蛋白靶蛋白2(TPX2,好拗口的中文名),在各个耐药细胞株中都增多了,应该就是TPX2增加了AURKA的激活。
" S& _) O& h* y机制搞清楚了,接下来就是治疗效果了。1 e( R. G2 G1 o5 c" _- h
在移植了耐rociletinib的肺癌细胞的小鼠中,单独使用极光激酶抑制剂MLN8237几乎没有阻止肿瘤生长,而单独使用rociletinib只能稍微减缓肿瘤生长,但这两个药物联合使用后,肿瘤的生长被极大的抑制了。, m+ k& |/ B: S
图3
8 K/ q$ }2 w- O1 P$ k除了第三代EGFR抑制剂,极光激酶与第一代的 erlotinib或第二代的 afatinib联合使用,也能在体外增强抑制肿瘤的效果,推迟耐药性出现的时间。- _- }3 J3 e/ o* a7 z( n
临床上,9位使用第一代EGFR抑制剂的晚期非小细胞肺癌患者中,有6人在肿瘤耐药后,TPX2的水平显著增高。其中3人的肿瘤复发时,还出现了EGFR的T790M突变或上皮-间充质转化。而3位使用第三代的患者,耐药后,TPX2水平更是全都增高了。或许,TPX2增高和AURKA激活,在很多种EGFR抑制剂耐药机制中都有作用,可以作为耐药的一个标志。
/ }# Z$ L' D: r: e+ c- OBandyopadhyay表示,接下来他将在临床上,验证EGFR抑制剂+极光激酶抑制剂联合治疗的效果,以及TPX2作为EGFR抑制剂耐药标志的准确性。, s7 H- P1 x8 r
“越来越多的使用第三代EGFR抑制剂的患者出现了肿瘤进展,我们的工作发现了一种新的耐药机制,这种机制似乎出现在大多数患者中,并且可以使用现有的Aurora激酶抑制剂治疗。”通讯作者Bandyopadhyay说,“我们希望这项工作能重新激发制药公司对细胞周期抑制剂,如极光激酶抑制剂的兴趣。我们相信,这类分子与其他靶向治疗相结合时具有不可思议的威力。我们希望我们的研究结果能够促进新的试验的启动,从而使EGFR突变患者能够从我们的联合治疗中获益。”
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参考文献:
9 n- T* }2 r( m. e1. Glover D M , Leibowitz M H , Mclean D A , et al. Mutations in aurora prevent centrosome separation leading to the formation of monopolar spindles[J]. Cell, 1995, 81(1):0-105.9 Q8 f0 w4 \ M' b
2. Tang A , Gao K , Chu L , et al. Aurora kinases: novel therapy targets in cancers[J]. Oncotarget, 2017, 8(14):23937-23954.3 o; n! t# ^8 h* y6 G* G4 a! C
3. SHAH K N, BHATT R, ROTOW J, et al. Aurora kinase A drives the evolution of resistance to third-generation EGFR inhibitors in lung cancer[J]. Nature Medicine, 2018.
& I" w/ X+ |* L( s' y' P4. Zhang Z , Stiegler A L , Boggon T J , et al. EGFR-mutated lung cancer: a paradigm of molecular oncology[J]. Oncotarget, 2010, 1(7):497-514.+ E2 @: D6 k* U( A
5. Oxnard G R , Arcila M E , Sima C S , et al. Acquired Resistance to EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors in EGFR-Mutant Lung Cancer: Distinct Natural History of Patients with Tumors Harboring the T790M Mutation[J]. Clinical Cancer Research, 2011, 17(6):1616-1622.
2 e! a! D8 y8 g% _# h M+ \" ^6. Wang S , Song Y , Liu D . EAI045: The fourth-generation EGFR inhibitor overcoming T790M and C797S resistance.[J]. Cancer Letters, 2017, 385:51-54.
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