中药手足平治疗及预防阿帕替尼相关（三）

手足皮肤反应的前瞻性临床观察

综述二：阿帕替尼相关手足皮肤反应的中医研究进展

1.阿帕替尼相关HFSR中医药研究

1.1中医病名

阿帕替尼相关的HFSR是阿帕替尼的主要不良反应之一，是一组新出现的症候群。与阿帕替尼的作用机制相关，在中医经典中没有与阿帕替尼相关的HFSR相似的疾病。目前关于HFSR中医的认识不尽相同。根据HFSR的临床表现，病因病机，并结合中医典籍，HFSR临床表现为手足多见红斑、疼痛、皮肤破溃及硬结等特征性表现，现代中医大多数学者如卢雯平、林友燕、黄春英、张潇潇等认为HFSR为中医“痹症”范畴[1-4]。“痹症”,首载于《黄帝内经》“痹者，闭也”,指经脉阻塞，营卫凝滞，脏腑气血运行不畅而出现一系列肢体关节症状的临床疾病，不是一个单独的、某个系统的病变，是一组具有广泛内涵和外延的病证[5]。钱丹萍[6]等学者认为其属于痹症中的“血痹”。血痹一词最早出现在《灵枢·九针论》篇载“邪入于阳，则为狂；邪入于阴，则为血痹”,认为血痹的发病病位在“阴分”,以肢体麻木，严重者有疼痛为主的疾病T¹,血痹是特殊痹之一。

1 P9 P  \9 z2 e

. L! M7 D4 k+ g. N$ o# I  d

1.2病因病机

现代医家大多认为HFSR属于“痹症”,卢雯平[2]等研究认为服用阿帕替尼患者多为晚期肿瘤，在晚期癌症患者中，正气不足，邪毒内盛，气虚则卫外不固，腠理空虚，易为外邪侵袭，痹阻经脉、肌肉、气血，导致不通则痛，血行不畅，不能荣养肌肤，则见皮肤破溃、硬结。林友燕[4]等研究认为痹症的治疗原则是温经通络，调和营卫。张潇潇[1]等研究认为，该病和患者平素失于调养，阴血亏虚，与药毒结合客与肌表，肌肤气血失和，发为痹症。属于肝肾亏虚，耗伤津液，正气不足，无力推动血行，使气滞血瘀。

- s" B' [1 ^  [5 R3 o

1 |4 r% g& z2 e1 g, L) q9 S

血痹首载于《黄帝内经·灵枢》“邪入阴则为血痹”,血痹病位在肢体，与肝、脾、肺、肾相关，致病因素为“虚、邪、瘀”。血痹为本虚标实之证，本虚为气血亏虚、营卫不和、阳气不足等，标实以风邪、寒凝、痰瘀为主，基本病机为气血亏虚，肌肤肢体失于濡养，气血壅滞，不畅而发[8]。

4 K4 \# f7 g+ y5 N* w" s

/ ^9 m! S4 z: b) |

1.3治法方药

徐灵胎认为“若病有定所，在皮肤筋骨之间，可采用外治法，使药物从毛孔入，通达经络，较服药尤有力”。HFSR临床表现为手足出现红斑、疼痛、皮肤破溃及硬结等，以手足局部表现为主。因此HFSR目前主要治疗以外治法为主，内治法为辅。吴尚先在“《理瀹骈文》曰外治之理即内治之理，外治之药即内治之药，所异者法耳。”

  y# O5 ^, ?2 u$ y% o

外治法：钱丹萍[6]等通过对70例患者随机分组研究，发现预防性给予简单方便的中药浸泡的外治法，它可以有效降低阿帕替尼相关的手足皮肤反应(HFSR)的发生率并减轻疼痛。中药泡洗方：透骨草15g,桂枝10g,伸筋草10g,苍术10g,桑寄生10g,炒蜂房10g,威灵仙12g,当归20g,黄芪20g,杜仲20g,干姜20g,独活20g,羌活15g,浸泡手脚，每天2次，每次30分钟。方中诸药“活血化瘀通络、益气温阳”,在临床上有去腐生肌、散寒解痉止痛的功效，可以减少HFSR的发生率及缓解手足疼痛，疗效显著。

紫草膏由中草药紫草和当归制成，具有清热解毒，凉血，活血化瘀的功效。紫草，味甘、咸，性寒，归心、肝经，具有凉血、活血、解毒透疹的作用。当归，性甘温，养血和血，使血脉通则痹痛止。《景岳全书》曰“味甘辛，气温，气清味重，可升可降，阴中有阳，味甘而重，故专能补血；气清而辛，故能行血，补中有动，行中有补，诚血中之气药，亦血中之圣药也。头止血上行，身养血中守，尾破血下流。”现代药理学认为紫草具有抗菌、抗炎、抗氧化等作用[9,10]。当归具有活血、养血、抗肿瘤、抗氧化、抗炎镇痛及改善血液循环系统，对缺血损伤细胞有保护作用等药理作用[11]。张潇潇[1]等研究通过对阿帕替尼相关HFSR病因病机研究，认为其在中医辨证为痹症，局部用紫草膏治疗阿帕替尼相关的手足皮肤反应的功效是明确的。紫草膏可有效改善HFSR症状且使用方便。

黄春英[12]通过对手足皮肤反应机制的研究认为HFSR与血热受风有关，京万红软膏活血解毒、消肿止痛、去腐生肌，用于疮疡肿痛，疮面溃烂。可用于阿帕替尼相关HFSR2-3级者。

五味消毒饮具有清热解毒、散结消肿、消散疗疮作用，方中金银花味甘，性寒，入肺、心、胃经，清中上焦之热，疏风散热而伐胃之意不甚，为君药；野菊花清肝胆之火；蒲公英和紫花地丁清热解毒，为治疗痈疮疗毒要药；紫草具凉血活血、解毒透疹；天葵子清热解毒、利湿消肿，助金银花清解热邪，是为臣药。方中组成为花草类药物质轻，肺主皮毛，通过清肺热，而泄皮肤热毒。现代药理学研究显示[13]金银花主要成分酚酸类，能抑制炎症因子，如TNF-a、IL-6等。

2 e. N0 y) b) j

+ H' {8 n* o8 U. e  N

覃霄燕[3]等通过随机平行对照研究发现试验组五味消毒饮联合心理疏导治疗阿帕替尼相关手足皮肤反应与对照组用尿素乳膏、维生素B、塞来昔布比较，疗效优于对照组，有效率高达93.3%,通过对患者心里疏导，介绍皮肤护理方法，更进一步缓解HFSR。该试验五味消毒饮用法特殊，采用中药熏蒸的方式直达病所，中药熏蒸为中医外科特殊的外治法，其原理为药物借熏蒸之气直达患处，使患处血管扩张，药物直达病所。以五味消毒饮为基础方，出现手足麻木加海风藤、路路通、川芎；皮肤瘙痒加蛇床子、地肤子、蝉蜕，诸药煎为每袋200mL,每次1袋，用42℃温水进行熏洗，共熏洗40分钟。

# L: i0 S! _( n" w* e

林友燕[4]等通过对30例患者进行观察，发现使用药蜡疗法治疗阿帕替尼相关HFSR效果明显，将中药蜡液外用于手足，药蜡方组成为紫草90g,玄参15g,牡丹皮15g,鸡血藤15g,虎杖15g等。药蜡疗法[14]是中医外科特殊疗法之一。作用机制是药蜡直接接触皮肤，产生热效应，扩张毛细血管，改善皮肤循环，并通过皮肤吸收药物。药蜡中可以加入蜂蜡，增强解毒、生肌、止痛的功效。加入食醋可以增加活血透肌的功效。随着药蜡的冷却和收缩，它可以按摩肌肤。药蜡中鸡血藤活血养血、舒筋活络，主治风湿痹痛、手足麻木、肢体瘫痪、血虚萎黄；紫草可凉血活血、解毒透疹；虎杖清热解毒、祛风利湿，化瘀止痛；玄参清热凉血、养阴生津、泻火解毒。

$ j' E' h1 A5 `/ {

卢雯平[2]等认为中医外治法可直达病所，同时可减轻患者胃肠道负担，根据阿帕替尼相关HFSR的发病机制，结合中医外科理法方药，总结了以下经验用方：

+ S+ ~/ J$ }% V" B7 e9 p2 |) _- T

' b5 z# Z" O6 G' S, x% [

(1) 阿帕替尼相关的HFSR具有红斑、疼痛、麻木等者用以下方：

3 g, ^8 [2 [) u0 }

紫草蜡疗法主要用于皮肤出现红斑、疼痛、明显麻木者。它由紫草90g,玄参15g,牡丹皮15g,鸡血藤15g,虎杖15g。将中药打磨成粉末，加入白凡士林制成糊状。该方具有凉血活血、解毒通络的功效。药蜡这一特殊疗法可以提高疗效。

0 E/ U% R3 s3 q# K: V( {

通脉活血汤主要用于手足明显麻木者[1]。它由海风藤15g,青风藤15g,赤芍15g,路路通30g,山慈菇15g,三棱15g,莪术15g,肿节风15g组成，煎1000ml,泡洗手足皮损处。通脉活血汤以黄芪桂枝五物汤为基础加减变化而成。黄芪，性甘温，补气升阳，善行肌表。桂枝、炙甘草温经通脉，与太子参、细辛、僵蚕温经除寒，温而不聚，行而不散，加当归、白芍、鸡血藤、川芎养血活血，与黄芪益气活血，白芍可养血柔筋、缓急止痛，生地黄、当归一则滋补阴精，遵循“孤阴不生，独阳不长”的理论，以求阴阳平衡，达到气血充足、血脉畅通的效果；二则可以制约黄芪、桂枝、细辛的阳热。本方加入藤类药物可明显改善麻木等症状。

4 C' m: e) W# W! }

加味桂枝汤主要用于手足麻木疼痛者。它由桂枝12g,白芍18g,生姜10g,威灵仙30g,刺蒺藜30g,红花10g,连翘20g,生甘草10g组成。煎剂1000ml,熏洗手足。桂枝汤见于《伤寒论》中，主治太阳中风证，外能解表散邪，内能调和营卫气血阴阳，调补气血，温通血脉，使“荣而不痛、通而不痛”。现代药理研究示桂枝汤有双向调节免疫以及降低毛细血管通透性等抗炎作用，可能是其“荣而不痛”、“通而不痛”的机制。痹症病因除风寒湿邪外，肿瘤患者往往还有气滞血瘀，故“血足痹自舒，气畅痛自止”。加味桂枝汤是在桂枝汤基础上加上威灵仙祛风湿通络止痛，刺蒺藜祛风行血，红花活血化瘀通络止痛，连翘尤胜上肢通络，并去红枣。加味桂枝汤活血祛瘀，通络止痛，外用浸泡用于治疗HFSR效佳[16]。

0 `& s, |9 t2 I9 ?! P

(2) 阿帕替尼相关性HFSR出现皮肤粗糙、增厚、皲裂等者用以下方：

甘草油由甘草、酒精、甘油混合过滤制成。川楝子油由川楝子10g加水煮沸30min后捣烂，去皮核，过筛加猪油80g,蜂蜡20g制成。外用甘草油、川楝子油可有效缓解皮肤硬结等。

补阳还五汤内服外用均可，可以延迟HFSR出现的时间及减轻其出现的严重程度，主要用于皮肤增厚皲裂、麻木明显者；它的组成为生黄芪40g,当归20g,赤白芍各15g,川芎10g,红花10g,白术10g,茯苓10g,煎1000ml,泡洗手足。补阳还五汤中重用黄芪大补元气、推动血液运行，补气活血、通经活络，当归、赤芍、红花活血止痛，地龙活血化瘀通络。全方内服外洗益气活血通络，使气血充盈，营卫调和，经络畅通，肌肤得养，诸症均除[17]。

阿帕替尼硬结脱落后需促进皮肤愈合用紫草油。紫草油来自紫草提炼，紫草具有凉血活血、解毒透疹的功效，现代药理学研究紫草具有抗菌、抗炎、抗病毒、抗氧化作用；可改善微循环并促进伤口愈合。

# K  s/ e9 \* V; ?) B; U+ y7 R

6 }1 k8 E0 W; V5 |( B

阿帕替尼相关性HFSR可伴有手足皮肤化脓感染，可用金银花煎汤(金银花30g)治疗感染及预防感染出现。金银花具有清热解毒、疏风散热的功效，有“中药抗生素”之称，是消肿、解毒、治疮疡的要药。金银花具有广谱抗菌、抗病毒、抗肿瘤、增强免疫、解热抗炎等多种药理作用[18-20],可避免发生继发感染。

9 z3 q: B% P6 K5 T

; |& I3 M# U' R2 G) U# V

阿帕替尼相关性HFSR出现用于手足水泡、溃疡等皮损者，可用四妙活血散，它由黄柏50g,苍术50g,生薏苡仁50g,川牛膝50g,桃仁30g,红花50g,苏木50g,伸筋草50g组成，水煎1000ml,泡洗手足。方中黄柏、苍术、薏苡仁清热解毒利湿，除麻木瘙痒；川牛膝引药下行，桃仁、红花等活血化瘀通络，经络通则气运血行畅，四肢得养。苏木和伸筋草通络止痛，活血祛瘀。诸药合用，化瘀解毒，软坚散结、清利湿热[21]。

7 A8 U% w: c+ h

2. 小结

西医目前治疗HFSR推荐对症支持治疗法，如使用温和的润肤霜或润滑剂等，局部用去角质药物，如尿素软膏或尿素霜，5%水杨酸制剂和皮质类固醇成分或润滑剂等[22],如有必要，将硫酸镁溶解在温水中并浸泡患处皮肤。如有感染，可抗感染药物外用。如果角化过度，局部皮肤增厚或起茧，可修剪治疗，防止加重，并且之后立即使用保湿软膏。如果出现HFSR且控制不佳甚至加重，只能减量或停药[23]。HFSR限制了阿帕替尼的临床应用。目前西医治疗HFSR并无十分有效的方法，中医药在HFSR治疗上有着其特殊的优势，目前中医药针对HFSR治疗的研究表明，中药在治疗HFSR方面具有很高的研究价值。但临床观察均为小样本研究，缺乏循证医学证据，且无相应动物模型报道，仍应积累临床积累或在此基础上姓前瞻性随机对照临床研究。因此，探索一种新型的、有效的治疗方法十分有必要。[24]

) K9 ]; n% q( J, J$ c

参考文献

[1]张潇潇，张莹.紫草膏治疗阿帕替尼所致手足综合征1例[J].江西中医药，2018,49(07):49-50.

[2]王一同.卢雯平.中医外治阿帕替尼所致手足综合征[N].  中国中医药报，2017-08-23005 [3]覃霄燕，李鸿章，王海存等.五味消毒饮熏洗联合心理疏导综合干预阿帕替尼后手足综合征(热毒壅盛)随机平行对照研究[J].实用中医内科杂志，2018,32(08):24-28.

[4]林友燕，方晓，林小琴.药蜡治疗阿帕替尼所致手足综合征30例[J].上海针灸杂志，2016,35(12):1462-1463.

[5]王敏，张景明.痹证渊源及现代医家论治经验[J].  现代中医药，2018(05):82-85.

[6]钱丹萍.中药浸泡防治阿帕替尼治疗胃癌并发手足综合征临床观察[J].中医药临床杂志，2018(10):1884-1886

[7]石书龙，董振华，贾宁等.痹病刍议[J].国医论坛，2018(05):60-61.

[8]李满意，娄玉钤.血痹的源流及历史文献复习[J].风湿病与关节炎，2017,6(10):51-55.

[9]詹志来，胡峻，刘谈等.紫草化学成分与药理活性研究进展[J].中国中药杂志，2015,40(21):4127-4135.

[10]李治建，周凡，斯拉甫·艾白等.紫草药理作用研究进展[J].中国中医药信息杂志，2010,17(11):110-112.

[11]董培良，李慧，韩华.当归及其药对的研究进展[J].中医药信息，2019,36(02):127-130.

[12]黄春英.京万红软膏可治疗希罗达所致手足综合征[J].护理学报，2009,16(16):42.

[13]宋亚玲，王红梅，倪付勇，王雪晶，赵祎武，黄文哲，王振中，萧伟.金银花中酚酸类成分及其抗炎活性研究[J].中草药，2015,46(04):490-495.

[14]王玲，张联华.药蜡疗法的临床应用[J].中医外治杂志，2000(04):26.

[15]陈荣生，陈其然.通脉活血汤防治奥沙利铂周围神经毒性的效果观察[J].河北中医.2017,39(04):543-546.

[16]张卫平，冉冉，王珏等.加味桂枝汤熏洗防治卡培他滨所致手足综合征的临床研究[J].浙江中医药大学学报，2011,35(02):195-197,

[17]杨兵，蔡韶芳，潘莹等.补阳还五汤治疗卡培他滨相关性手足综合征的临床观察[J].齐齐哈尔医学院学报，2016,37(07):881-882.

[18]王亚丹，杨建波，戴忠，马双成.中药金银花的研究进展[J].药物分析杂志.2014,34(11):1928-1935.

[19]景恒翠，翟庆梅，曹倩.金银花的药用成分及药理分析[J].河南中医.2014,34(09):1839-1840.

[20]冯欣煜，姚志凌，李明辉.金银花的现代药理和临床运用研究进展[J].中医研究，2015,28(09):78-80.

[21]魏征，张俊萍，蔡小平.四妙活血散外洗防治卡培他滨化疗后手足综合征[J].中国民康医学，2013,25(10):57-76.

[22]Manchen  E,Robert  C,Porta  C.Management  of tyrosine  kinase  inhibitor-induced  hand-foot  skin  reaction:viewpoints  from  the  medical  oncologist,dermatologist,and  oncology  Nurse  [J]J.Support  Oncol,2011,9(1):13-23

[23]LIJ.zhao  X.chen  L.etal.safety  and  pharmacokinetics  of  novel  selective  vascular  endothelial growth factor receptor-2 inhibitor YN986D1 in patients with advanced malignancies[J].BMC   Cancer.2010.10.529

[24]李嫱.中药手足平治疗及预防阿帕替尼相关手 足 皮 肤 反 应 的 前 瞻 性 临 床 观 察.北京中医药大学,2019.

往期内容
, q3 U# \/ z/ }" I, ^
中药手足平治疗及预防阿帕替尼相关（一）

中药手足平治疗及预防阿帕替尼相关（二）
$ N; F$ N) P" f% v
中药手足平治疗及预防阿帕替尼相关（四）
  X3 l1 U4 W* V, r; a6 b0 Z) o* B
5 u+ q- e1 ?" f  f中药手足平治疗及预防阿帕替尼相关（五）
7 r# w2 a$ g" o3 y! l( ^- v
中药手足平治疗及预防阿帕替尼相关（六）