马上注册,结交更多好友,享用更多功能,让你轻松玩转社区。
您需要 登录 才可以下载或查看,没有账号?立即注册
x
本帖最后由 小方 于 2022-5-31 11:12 编辑 ( f8 D1 n* w6 l. d: s1 h
+ S/ p: u o8 f! B
一、靶点介绍
# E( m6 Z" }" A0 }& O/ V* j2 _$ A细胞周期蛋白依赖性激酶4和6 (Cyclin-dependent kinase 4/6,CDK4/6) 作为有丝分裂过程重要调节因子之一,广泛地参与到细胞的衰老、凋亡、组蛋白调控等过程,并且与多种癌症的发生发展密切相关。在临床中,CDK4/6抑制剂与内分泌的联合应用日趋成熟,其联合模式主要集中在阻断细胞周期蛋白D-CDK4/6信号的上游,即阻断雌激素受体通路。 |
|
|
|
共2条精彩回复,最后回复于 2022-5-24 11:29
尚未签到
本帖最后由 小方 于 2022-5-31 14:29 编辑 7 ^- O* ?* ?/ x3 C" p# f v
" t0 v" z2 g% M, ^
二、可用药物 : t- ~4 A! T1 q) Z" J
人工合成抑制剂帕博西尼(PD0332991)、瑞博西尼(LEE011)和阿贝西利(LY2835219)是目前美国FDA已经批准的3种CDK4/6抑制剂。
1 ^: |6 T3 J6 M" Q8 o
0 b$ {7 C" `! ~1 A( P2 t( ?1 H20 世纪 90 年代初,CDK广谱抑制剂(如Flavopiridol和Dinaciclibe)的临床疗效欠佳,科学家们便开始着重开发特异性的CDK4/6抑制剂。Pfizer公司开发了口服抑制剂PD0332991,即帕博西尼。该抑制剂通过G1期阻滞、pRb的去磷酸化以及减少E2F基因表达抑制肿瘤。
$ ]3 H% W/ k1 h. u/ v3 c- u+ J* e' J: O1 p, S( g
瑞博西尼(Ribociclib)在表达功能性pRB蛋白的HR+/HER2–转移性乳腺癌中具有抗增殖的能力。三期临床试验MONALEESA-2证明Ribociclib与来曲唑相结合治疗HR+/HER2–晚期乳腺癌可以有效地提高无进展生存期(Progression-free survival,PFS),且该疗法目前已被美国FDA批准为一线疗法。6 c; G6 l9 u+ [3 ]
* p- m! x4 m( ~# U. I阿贝西利(Abemaciclib)结合内分泌治疗在HR+/HER2–转移性乳腺癌中的临床研究中已经进展到了三期 (NCT03155997)。最近的研究表明,Abemaciclib通过激活HIPPO信号通路诱导心肌细胞的凋亡和抑制细胞增殖,这解释了该抑制剂引发心脏副作用的分子机制,为临床上降低药物副作用提供基础。[1]3 Y" R8 K0 @, j3 J2 n- B
; i: W/ P" t3 t+ \& i
: j9 d9 K6 _* a+ x( {( o
图1 CDK4/6抑制剂的耐药机制[2] |
|
|
|
尚未签到