免疫治疗入脑吗？K药临床研究告诉你

作者：朱女士

在诊断为IV期非小细胞肺癌(NSCLC)的患者中，超过四分之一的患者在确诊时就已经发现了脑转移。患者出现脑转移时主要表现为头疼、恶心呕吐、耳鸣耳聋，视力模糊等。对于部分单纯脑转移的肺癌患者，目前主要治疗方法是手术或局部放疗。对于大部分非小细胞肺癌脑转移患者，临床往往需要根据患者肺癌的病变情况进行全身性的化疗来巩固治疗。PD-1抑制剂免疫疗法是晚期非小细胞肺癌患者一线治疗的标准疗法。近期，Lancet Oncol杂志公布了一项关于K药（Pembrolizumab)治疗非小细胞肺癌脑转移患者的临床试验，研究结果显示Pembrolizumab对非小细胞肺癌脑转移患者安全、有效[1]。下面我们将为大家详细介绍。

K药（Pembrolizumab)——免疫治疗剂

Pembrolizumab是一种有效的、高选择性的单克隆抗体，同时也是PD-1抑制剂，具有潜在的免疫检查点抑制活性和抗肿瘤活性[2]。Pembrolizumab在美国上市商品名为Keytruda，中文名为帕博利珠单抗注射液。近年来，研究结果发现Pembrolizumab可以用于治疗各种肺癌亚型，无论是小细胞肺癌（SCLC）还是非小细胞肺癌（NSCLC），无论是腺癌还是鳞癌，无论PD-L1高表达还是不表达，Pembrolizumab在其治疗方面都占有一席之地[3]。但是，今天我们将要介绍的是Pembrolizumab在治疗非小细胞肺癌脑转移方面的具体疗效及安全性。

, Q3 o* `! u0 W; }: o- n. d

研究目的

本研究的主要目的是探讨Pembrolizumab治疗非小细胞肺癌脑转移的临床疗效及安全性。

' A, `2 `5 _- T6 o) ?

研究方法

这是一项来自美国耶鲁大学癌症中心的开放性的2期临床研究。本研究以42例IV期非小细胞肺癌患者为主要研究对象（图1），所有患者至少有一个大小为5-20 mm的脑转移灶。本研究中Pembrolizumab剂量为10 mg/kg，静脉滴注，每2周1次。患者根据PD-L1表达水平分为PD-L1表达>1%组（37例）和PD-L1表达<低于1%组（5例）。本研究的主要观察终点是患者达到脑转移反应的比例(包括部分应答或完全应答)。

图1  本研究共纳入42例非小细胞肺癌脑转移患者

+ Y3 i( w# G/ v6 K. m7 U- o7 K6 k

临床疗效

从2014年3月31日至2018年5月21日期间，本研究共纳入42名非小细胞肺癌脑转移患者。患者的中位随访时间为8.3个月(IQR 4.5~26.2)。在PD-L1表达>1%的37例患者中有11例(29.7%[95%CI 15.9~47.0])达到脑转移反应(即脑转移瘤出现部分应答或完全应答）。PD-L1表达<1%的5例患者均没有反应，这可能与患者的生存期过短所引起的（总生存期只有2.7个月）（图2）。

图2  29.7%的PD-L1阳性非小细胞肺癌患者出现了脑转移反应

在PD-L1表达>1%的37例PD-L1阳性患者中，1年后33%(95%可信区间19-56)的患者中枢神经系统病变无进展(附录第3页)，1年总生存率为40%(95%CI 30-64%)，2年总生存率为34%(95CI 21-54%)。

+ q6 _; p& H  i+ u

PD-L1表达>1%的患者总生存期为11.0个月，PD-L1表达<1%的患者总生存期为2.7个月，PD-L1表达>1%的患者总生存期比PD-L1表达<1%的患者更长（p=0.031）。但PD-L1的表达与疗效或无进展生存期之间没有明显的关联(图3)。

图3  PD-L1表达>1%的患者总生存期比

PD-L1表达<1%的患者更长

  q3 b+ r4 P4 N3 ~7 E

不良反应

Pembrolizumab在非小细胞肺癌脑转移患者中的不良反应如下：神经不良事件大多为1-2级，除了3级认知功能障碍、癫痫和中风各有一名患者外，另有6例患者发生与药物相关的严重不良事件。2名患者出现肺炎，1名患者出现急性肾损伤、1名患者出现结肠炎、1名患者出现低钾血症，1名患者出现肾上腺功能不全。这42例患者中，有4例患者(10%)因药物相关毒性而停止治疗(2名肺炎患者，1名结肠炎患者，1名胃炎患者)。随访期间有26名患者死亡；具体死亡原因不详。

/ m; n; d3 v8 |9 `/ B+ k; Q

结论

既往针对脑转移的NSCLC患者，主要治疗方法是采用脑部手术或局部放疗。但这种治疗方案往往不能有效地控制住脑转移。本研究结果显示单用Pembrolizumab在非小细胞肺癌脑转移瘤中的活性与其全身活性相似，并能显著延长部分患者的生存时间。因此，Pembrolizumab对PD-L1表达>1%的非小细胞肺癌脑转移患者具有显著、安全的抗癌活性，值得临床医生及广大患者关注。但是，Pembrolizumab联合脑部的局部放疗效果是否会优于单用Pembrolizumab还有待进一步研究。

+ u: x* f7 y3 F/ S0 F1 H; u4 v

7 _" w! C3 w) ]+ Q