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验证抗癌新靶点: 试验新药CX-5461有望接棒PARP抑制剂

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23487 0 左手曦月右手清阳 发表于 2022-8-24 09:08:00 |

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本帖最后由 左手曦月右手清阳 于 2022-9-16 14:09 编辑 1 F: ^2 s: M0 X$ S. {

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编者按 /3 D& _+ @5 r% l* {& i" z% X: f: e
新药是肿瘤患者生存的曙光,耐药是余晖之后渐暗渐冷的长夜。不断寻求新药的接棒,构成了肿瘤患者与疾病险象环生的赛跑,也延展为药物研发者和临床医生永无止境的征程。
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作者:左手曦月右手清阳
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2022年6月24日, 权威期刊《自然》子刊《自然通讯(Nature Communications)》发布了四链体DNA靶点药物CX-5461(药物代号)的最新临床试验结果。作为一个瞄准全新靶点(四链体DNA)的全新药物,CX-5461在临床试验中耐受性良好,并在同源重组修复缺陷 (HRD) 的患者中呈现出显著的抗肿瘤活性。

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这项临床试验也首次在人体中对四链体DNA靶点药物机理完成了概念验证。
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来源:Nature Communications
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“将错就错”,致癌Bug反成治癌抓手
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我们知道,细胞的增殖伴必然伴随着细胞内遗传物质DNA的不断复制,但细胞分裂、增殖得越多,DNA复制出差错的可能性就越大。这就好像我们在流水线上开模复制工业品,做得多了总会有几个画风跑偏的残次品。而环境污染、生活习惯等不良因素的刺激则可能进一步增加DNA损伤和差错的几率。

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此时,就需要同源重组修复(homologous recombination repair,HR-repair)及其他DNA修复机制来甄别、修理或清除复制中的差错,避免这些“出错”的DNA继续复制导致癌症的发生。
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比如大家相对熟悉的BRCA基因(包括BRCA1和BRCA2),就是同源重组修复机制中的台柱子。它们是一组能够指示人体产生特定蛋白质来修复受损DNA的抑癌基因。当它们正常工作时,细胞的DNA稳定性就能得到维持,而如果它们因种种原因被抑制,即发生了人们常说的“突变”,受损、同源重组机制就发生了缺陷(HRD),出错的DNA就可能无法正确修复,进而发展为癌症。
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但是值得注意的是,疯狂增殖的肿瘤细胞也需要DNA的修复,否则错误的DNA不断蓄积,就会使肿瘤细胞自身发生紊乱、崩溃乃至凋亡——而存在同源重组缺陷的肿瘤细胞显然在自我修复方面先天不足,这就成了一个可被药物治疗的软肋。

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导致肿瘤发生的机制,最终也可能让肿瘤被反噬。
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认识到这一点,一些科学家的思路就从“让正常细胞不出错”(致癌),转变为“让肿瘤细胞错得更离谱”(凋亡),寻找能够导致肿瘤细胞DNA复制出错的因素,并妨碍它的自我修复,让它们在合成复制的过程中自己灭亡。前面提到的奥拉帕利、尼拉帕利等PARP抑制剂都是利用了这种原理。
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至此,科学的高光逐渐聚焦到四链体(G-quadruplex,G4) DNA稳定剂上。
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四链体DNA是DNA上的一种暂时性的结构,主要分布于即将分裂的细胞中,而由于癌细胞总在疯狂地分裂增殖,所以癌细胞中的四链体DNA数量就会更多。
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这些四链体DNA的存在,就好像在DNA这条长链上打了一些活结。我们知道,DNA是细胞中最重要的成分,承载着生命的遗传物质。正常的细胞可以通过同源重组修复及其他DNA修复机制,解开四链体DNA构成的活结,或者对DNA进行修复,从而使细胞功能正常进行。但癌细胞往往缺乏解开及修复这些结的机制,尤其存在同源重组及其他DNA损伤修复机制的癌细胞,在这方面更是先天不足
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此时,科学家就可以“将错就错”,通过药物结合和稳定四链体DNA形成的活结,把它们进一步加固变为死结,从而阻碍癌细胞DNA的功能,造成其死亡。
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CX-5461就是这样一种经过千挑万选和精心设计的化合物。

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之前的研究发现,CX-5461 在体外和体内肿瘤模型中,可以像打靶一样选择性地杀死存在BRCA2 和 BRCA1 基因缺陷的肿瘤,这就意味着它有可能成为同源重组缺陷肿瘤患者的一种全新的治疗策略,也可以用于其他DNA损伤修复缺陷肿瘤的治疗
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真是山重水复疑无路,柳暗花明又一村!

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要知道,目前HRD患者唯一的靶向药就是PARP抑制剂,虽然其中不乏奥拉帕利、尼拉帕利这样效果显著的良药,但是这类药物仍然有许多无法克服的问题, 比如血液学毒性,以及不可避免的耐药性。

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而四链体DNA药物的出现,将可能通过与PARP抑制剂联合用药或在PARP抑制剂耐药后“接棒”,为 HRD患者群体提供新的希望。
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一期临床安全有效,
同源重组缺陷患者疗效更优

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在本次《自然通讯》刊发的研究中,这项研究的主要科学家来自加拿大渥太华医院研究所(Ottawa Hospital Research Institute)、温哥华不列颠哥伦比亚省癌症中心(BC Cancer - Vancouver Centre)和加拿大癌症临床试验团体 (CCTG)。
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他们共招募了41 例既往治疗失败的实体恶性肿瘤患者,其中最常见的肿瘤类型是乳腺癌(19例),其次是卵巢癌(7例)和胰腺癌(3例)。78% 的受试者是女性,19 例患者有BRCA1(6例)或 BRCA2(13例)生殖细胞突变,1 例有PALB2 突变;2 例患者具有不确定意义的 BRCA2 变异 (VUS),1 例患者具有 PALB2 VUS突变,另外3例有体细胞 BRCA1/2 突变。

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在2016 年 6 月 13 日至 2019 年 8 月 26 日期间,这些受试患者接受了10个队列递增剂量治疗。
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结果显示,在32例可进行评估疗效的患者中,根据RECIST 1.1标准,总体疾病控制率(DCR)达到20%:

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  • 有12.5%的患者(n=4,3例乳腺癌患者,1例卵巢癌患者)实现部分缓解(PR),她们都存在生殖细胞DNA 修复异常(2 例 BRCA2、1 例PALB2、1 例TP53且同时存在BRCA2 VUS);
  • 34.38%的患者(n=11)疾病稳定(SD),4例患者肿瘤持久稳定超过6个月,其中3例存在生殖细胞或体细胞的BRCA2 突变。

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考虑到这是一个全新靶点药物的一期临床试验,这样的结果是非常令人鼓舞的,尤其是这32例患者并不只局限于BRCA1/2突变的同源重组缺陷,临床试验也没有对患者进行铂类药物的敏感性筛选——这就意味着CX5461可能在更多同源重组缺陷和其他DNA修复缺陷的癌症患者身上表现出治疗潜力,比PARP抑制剂更为广谱
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与此同时,CX5461的副作用和不良反应都比较小

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最常见不良事件(AE)是皮肤光毒性和恶心,唯一的三级或四级相关AE 是皮肤光毒性 (15%)、手足综合征 (2.5%) 和恶心 (2.5%),此外还有部分受试患者发生较轻微的一级或二级粘膜炎、手足综合征、眼睛光毒性、头痛和干眼症。

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虽然紫外线致敏是CX-5461 最主要临床副作用,但好在这个副作用完全可以通过防晒处理进行预防,可以说让研究者长舒一口气。

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而且,科学家们研究了CX-5461光毒性的机理,发现CX-5461的光敏性主要和这个化合物自身的化学结构相关,而不是四链体DNA稳定剂药物的普遍特点。换言之,只要改进化学结构,这类化合物的光毒性副作用就可以被降低或避免。
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最后,CX-5461药效较为持久,试验的药代动力学评估表明可以每周给药一次。而II期临床试验推荐的剂量为475mg/m²。
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有望接棒PARP抑制剂
全新靶点成为研究热点

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医药研究的进展总是道阻且长。
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四链体DNA作为靶点的抗肿瘤方案虽然已经过了多年的研究,但至今还没有药物上市,成功进入临床试验的药物也屈指可数。因此,CX5461的表现格外值得关注。

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作为全新的抗肿瘤靶点,四链体DNA的相关药物研发自然是千帆竞发、百舸争流。我国国内也很多研究机构和企业正在进行,但对其进行成药性开发的单位并仍为数不多。
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2020年,CX5461的首先发现者、加拿大不列颠哥伦比亚大学癌症中心华裔科学家徐红博士已经回到中国,继续专注研发以特殊二级结构的DNA和以DNA损伤修复蛋白为靶点的癌症药物。
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目前,徐博士领导的更具优越性的四链体DNA药物研发已经取得显著进展,与癌共舞论坛也将与大家共同持续关注,期待四链体DNA药物进一步解锁抗癌密码,接续生命曙光。

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编者按 /
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感谢孙佰玲女士对本研究报告进行的周详的中文编译与总结,使本科普文章得以更加准确、形象地传达至广大肿瘤患者、临床医生和公众。谨表谢忱!
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