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提起免疫治疗相信大家会不约而同的想到PD-1/PD-L1这对好兄弟,这两兄弟结合起来会让我们体内杀灭肿瘤细胞的T细胞受到限制,从而没法很好地消灭肿瘤细胞。但如果抑制它们其中一种的表达,T细胞的限制就将解除,它就可以顺利杀灭我们体内的肿瘤细胞,这就是免疫抑制剂的工作原理。
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然而绝大部分人可能不知道,PD-1和PD-L1还有一个兄弟叫做PD-L2。PD-L2同PD-L1一样为PD-1的受体,它也能与PD-1结合,限制T细胞的作用。那为什么一家里“大哥”和“二哥”都这么有名,而“三弟”却鲜有人知?又为什么PD-L2抑制剂没有在免疫治疗中得到应用?PD-L2会对于免疫治疗有哪些作用?别急,接下来我将一一解答这些疑虑。
- E) o6 q/ a* L$ d$ W6 e0 P简单认识PD-L2 p1 K+ |1 g8 ?4 E
# ]* q, { v6 UPD-L2又称CD273或B7-DC与PD-L1同属B7家族蛋白成员,它是继PD-L1后发现的可以与PD-1结合的第二个重要配体,PD-L2与PD-1结合后会发挥抑制免疫细胞功能的作用。
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如此看来,PD-L2与PD-L1并无二致,那为什么我们不曾听说过它,并且市面上也没有PD-L2抑制剂用于肿瘤治疗呢?
A7 a: f$ a+ L2 Z这还要从PD-L2在免疫治疗中的功能说起。既然PD-1可以同时对接PD-L1和PD-L2,PD-L1与PD-L2也不甘于只和PD-1对接,它们也会找寻专属于自己的“伙伴”(PD-L1为CD80,PD-L2为RGMB)。
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这两个独特“伙伴”的存在就导致了PD-L1和PD-L2巨大的差距。PD-L1与CD80结合对T细胞同样是起到限制作用,而PD-L2与RGMB的结合则会促进T细胞功能的活化。也就是说,PD-L2是一个“双面间谍”,它的存在既会抑制T细胞的活化又会促进T细胞的活化,如果单纯抑制PD-L2,未必会达成促进T细胞活化的目的。
2 B! l# H" W0 ]此外,在动物模型中显示,PD-L1与PD-L2相比会起到更加主要的免疫抑制作用,也就是说抑制PD-L1更能达到解除免疫抑制的作用。
1 Y8 ?- O/ z* f/ f ?9 H0 A6 A结果不明加之效果不佳导致了PD-L2抑制剂无法单独用于免疫治疗,因此我们也就鲜有机会对PD-L2进行了解。
' {- k, i$ T+ s5 kPD-L2真的一无是处吗?
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既然在治疗中PD-L2无法作出太多贡献,那么在其他方面PD-L2还能有证明自己的机会吗?还真有! ! d$ ]8 A% M* c) d7 O( t A4 F
2017年,在《Clin Cancer Res》上发表了一篇名为《PD-L2 Expression in Human Tumors: Relevance to Anti-PD-1 Therapy in Cancer》的文章首次发现了PD-L2的表达水平与PD-1单抗pembrolizumab治疗头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)的临床疗效密切相关。
3 J7 Q) y. l; I) D+ C研究人员对KEYNOTE-012研究中172例接受pembrolizumab治疗的复发或转移性HNSCC患者的组织样本进行了回顾性分析,发现PD-L1和PD-L2表达均为阳性的患者的ORR为27.5%,PD-L1表达阳性而PD-L2表达阴性的患者ORR仅为11.4%,前者是后者的2倍,提示同时抑制PD-L1和PD-L2可能会提高临床应答率。此外,PD-L2表达阳性患者治疗后mPFS和mOS都要长于PD-L2表达阴性的患者,这种预测作用独立于PD-L1的表达情况。这一结果提示PD-L2的表达水平可以作为补充信息,和PD-L1的表达水平一起作为预测抗PD-1疗法临床疗效的检测指标。 : M1 I& p5 [1 T3 f% @2 v
在得到上述研究的启示后,一位日本教授在《British Journal of Cancer》上发表的回顾性研究也阐述了PD-L2的表达对于食管癌预后会产生影响。PD-L2的表达水平也可以作为补充信息,和PD-L1的表达水平一起作为预测食管癌抗PD-1疗法临床疗效的检测指标。 1 n& k& G$ _3 t5 v6 o; J4 [
当然,仅从这两项研究我们还无法判断PD-L2是否足够成为预测PD-1抑制剂疗效的关键因子,但其在免疫治疗中所发挥的作用还是可见一斑的。
$ H$ |0 r9 Q1 g' ^! `, G此外,还有科学家正在探索PD-L2抑制剂与PD-L1抑制剂联合使用的可能性,也许联合用药能让PD-L2抑制剂找到自己真正的归属。
7 s7 C ~$ \: g! C6 d0 n2 L# h+ ?总之,PD-L2作为一个还在发展中的免疫检查点分子,无论是用于抗PD-1抑制剂疗效的辅助预测还是联合用于免疫治疗当中,都有较为广阔的探索空间,相信在未来它会为肿瘤治疗带来属于它的价值。
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