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联合Y药(CTLA-4)到底是锦上添花还是画蛇添足?解读“PD1+CTLA-4”双免疫临床,Vv...

2020-12-31 17:40| 发布者: 小曲| 查看: 666| 评论: 7|原作者: 小曲

摘要: 2020年5月,美国食品药物管理局(FDA)宣布,批准Nivolumab(简称O药)+ipilimumab(简称Y药)用于成人转移性或复发性,且无EGFR、ALK基因变异的非小细胞肺癌一线治疗,医学历史迎来了晚期非小细胞肺癌 ...
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作者:vv

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2020年5月,美国食品药物管理局(FDA)宣布,批准Nivolumab(简称O药)+ipilimumab(简称Y药)用于成人转移性或复发性,且无EGFR、ALK基因变异的非小细胞肺癌一线治疗,医学历史迎来了晚期非小细胞肺癌去化疗时代的“第一春”。现实世界中越来越多人加入了“双免疫”的实践队列,少部分人获得了可观的疗效,而大部分则是在还没搞清楚试验临床背景和适应症的前提下,盲目追求“双免疫”长DOR(疾病缓解时间)、高CR(完全缓解)率的持久效果,徒劳无功,有的甚至付出了惨痛的代价。


双免疫“PD1+CTLA-4”真的适合每一个渴求治愈的患者吗?

随着CheckMate-227、CheckMate-9LA临床数据公布带来的震撼和喜悦逐渐褪去,我们是时候反思,这种双免疫联合的方案是否真的适合每一个晚期非小细胞肺癌患者,或者说,如何筛选双免疫治疗中真正的优势人群?希望这篇文章,可以刷新大家对“双免疫选择”更深刻的思考。

我们先来看一段2020年11月9日来自默克公司,关于停止KEYTRUDA(简称K药)联合Y药临床试验的官宣。

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MSD默克公司(NYSE:MRK)今天宣布,将停止KEYNOTE-598 (NCT03302234),这是一项随机、双盲、三期研究KEYTRUDA的三期试验,该试验与ipilimumab(Yervoy®)联合使用,与KEYTRUDA单药疗法相比,该疗法是针对转移性非小细胞肺患者的一线治疗肿瘤表达PD-L1 [TPS]≥50%,且无EGFR或ALK基因突变异常的癌症(NSCLC)。默克公司根据一个独立的数据监测委员会(DMC)的建议,中止了这项研究,该委员会认为合并后的收益/风险状况不支持继续进行试验。在中期分析中,与单独使用KEYTRUDA和ipilimumab相比,联合使用KEYTRUDA和ipilimumab在总体生存率(OS)或无进展生存率(PFS)方面没有增加益处,这是研究的双重主要终点。未观察到KEYTRUDA单药治疗的新的安全性信号,但是与KEYTRUDA单药治疗相比,KEYTRUDA和ipilimumab联合使用与3-5级不良事件(AEs)、严重不良事件(AEs)以及导致停药或死亡的不良事件的发生率较高有关。默克公司将通知研究人员DMC的建议,并且DMC建议参与研究的患者停止使用ipilimumab/安慰剂治疗。

默克研究实验室临床开发主管Roy Baynes博士称“我们进行了KEYNOTE-598,目的是明确探讨我们的anti-PD-1疗法KEYTRUDA与ipilimumab相结合是否为转移性非小细胞肺癌患者单独使用KEYTRUDA治疗提供了额外的益处,很明显,在这项研究中,添加ipilimumab并没有增加临床益处,但确实增加了毒性,KEYTRUDA单药治疗肿瘤表达PD-L1的转移性非小细胞肺癌仍然是治疗的标准。”

虽然临床细节尚未公布,但从默克针对KEYNOTE-589终止K联合Y药试验的宣文中,我们至少获得了一个明确的信息——“无EGFR/ALK突变的晚期非小细胞肺癌患者且表达PD-L1 [TPS]≥50%的晚期非小细胞肺癌患者,一线使用K+Y方案,不仅OS(总生存期)、PFS(无进展生存期)没有获益,反而增加了治疗副作用毒性及死亡风险”。

这不难让我们联想到刚刚捷报频传的O+Y,同样是双免疫组合“PD1+CTLA-4”,每种PD1单抗类药物、联合作用和效果是不同的。O+Y 具有独特的互补作用机制,其中O药恢复肿瘤T细胞功能,Y药诱导新生抗肿瘤T细胞反应,包括记忆性T细胞的增加,O+Y提高了黑色素瘤、肾癌、和NSCLC患者的长期生存率,弥补了O药在转移性NSCLC一线中的空白。值得思考的是,这种明显互补机制是否仅限于O药?而K药并不需要?CheckMate-227虽然整体显著提高了晚期非小细胞肺癌患者的CR率和生存期,但当我们细分人群,PDL1高表达的患者,在一线选择上真的是联合越多效果越好吗,Y药(CTLA-4)到底是锦上添花还是画蛇添足?

我们一起来回顾一下KEYNOTE-024(K药)和 CHECKMATE-227(O+Y)在临床数据中的细节。

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KEYNOTE-024

2020年9月MSD默克宣布了关键的3期KEYNOTE-024试验的五年生存结果,该试验表明,在肿瘤表达PD-L1(肿瘤比例评分[TPS]≥50%)且无EGFR或ALK基因突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中,使用K药作为一线治疗与化疗相比,具有更持续,长期的生存益处和持久的反应。5年间,接受KEYTRUDA治疗的患者(31.9%;n=154)的总生存率是化疗(16.3%;n=151)的两倍。k药还较化疗降低了38%(HR=0.62[95%CI,0.48-0.81)的死亡风险,中位OS为26.3月对13.4个月。

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CHECKMATE227

CHECKMATE227研究结果显示PD-L1≥1%的患者,双免疫联合治疗组3年生存率达到33%,化疗组为22%。PD-L1<1%的患者3年生存率也达到了34%,证实了无论PD-L1表达如何,双免疫联合治疗都比现有的传统化疗要好。PD-L1≥50%患者中,纳武利尤单抗+Ipilimumab组与化疗组相比,两组中位OS为21.2个月 vs 14.0个月(HR=0.70),中位PFS为6.7个月 vs 5.6个月(HR=0.62),两组1年PFS率分别为41%和15%,2年PFS率分别为31%和5%。

虽然两项研究并非头对头试验,入筛人群和试验背景存在一定差异,缺乏严谨性,但仍然可以引发一些思考,Vv将两项研究多年来的观察数据进行了分层整理,对于Y药联合的选择上,有一些自己的观点供大家参考。

PD-L1≥50%患者中,CHECKMATE227研究O+Y 与化疗组相比,两组中位OS为21.2个月 vs 14.0个月(HR=0.70),中位PFS为6.7个月 vs 5.6个月(HR=0.62);KEYNOTE-024研究单药K药和含铂化疗一线治疗组对比,中位OS分别为26.3个月vs 13.4个月(HR=0.62),单K的OS、HR明显优于O+Y。在PDL1高表达一线的选择上,K单药仍是高效低毒的首选。

PD-L1≥1%的患者,CHECKMATE227研究中O+Y组2年生存率达到40%,中位OS为17.1个月。KEYNOTE-042研究中TPS≥20%、TPS≥1%的KEYTRUDA组2年生存率分别为41%、39%中位OS分别为17.7个月、16.7个月。O+Y对比K药 2年结果研究结果并未展现出明显的生存期优势,双免疫毒性更为明显。

PD-L1<1%的患者,3年生存率达到了34%,证实了无论PD-L1表达如何,双免疫联合治疗都比现有的传统化疗要好(此对比仅限于化疗和单O组)。

PD-L1<1%的患者,可能才是PD1+CTLA-4双免疫联合治疗中最大赢家。

“Less is more” OR “The more the better”

K药在PD-L1≥50%的患者一线治疗中,已经展现出明显的优势,或许并不依赖Y药的辅助作用,而Y药在CHECKMATE227研究中的互补作用,弥补了O药一线单药临床失败中的不足。CHECKMATE227是与单O和化疗对比,如果是与K和联合化疗相比,是否也能展现出一线选择的明显优势呢?从商业上说,不管K单药批准表达大于50%,还是K+化疗批准一线,都已经覆盖了相应人群,停止K+Y对一线NSCLC格局没有影响。

虽然O药与Y药联合应用已在某些适应症中得到批准,但支持这些批准的研究在很大程度上并没有将联合应用与PD-1单药疗法进行比较。百时美施贵宝报告了CheckMate-915的最新结果,是一项关于辅助性黑色素瘤的3期研究,直接比较了Y药联合PD-1疗法与单独PD-1疗法,在去年发布的两份独立新闻稿中,该公司宣布,该研究没有在所有人群或肿瘤表达PD-L1<1%的患者中达到其共同的主要终点。同样,Durvalumab联合Tremelimumab(PDL1+CTLA-4)的非小细胞肺癌临床无论是一线还是后线、无论是TMB还是PDL1表达分层均以失败告终。基于循证医学证据,目前临床双免疫相关研究,各种组合依然参差不齐,疗效十分有限。

“PD1/PDL1+CTLA-4”双免疫神话,并非坐而论道,还需要更多更充分的证据,通过细分Biomaker筛选出优势人群,精准治疗。在医学的发展史中,任何新技术、新组合,在实际应用层面都需要经过时间的打磨和临床的反复验证,从而精炼、升华。我们需要谨慎看待目前医药市场上火热的“免疫联合治疗”手段,许多组合并没有科学依据,甚至说是在“碰运气”,希望研究者能再搞清楚几条像PD1/PDL1这样的通路,从根本上解决免疫逃逸因素,从而真正的改善晚期癌症患者的生存期,而不是在原有的基础上反复摩擦。





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最新评论

全部评论(7)
引用 言霏雨 2020-12-31 23:24
CHECKMATE227的图中双药联合三年OS不是大概在40%以上吗?下文介绍无论PD-L1表达多少三年生存率都在33-34%,有点没弄明白请教前辈指点下。
引用 Emj 2021-1-1 16:17
言霏雨 发表于 2020-12-31 23:24
CHECKMATE227的图中双药联合三年OS不是大概在40%以上吗?下文介绍无论PD-L1表达多少三年生存率都在33-34%,有点没弄明白请教前辈指点下。

高表达
引用 Emj 2021-1-1 16:19

这个图配合后面的高表达看
引用 言霏雨 2021-1-1 17:06
Emj 发表于 2021-01-01 16:19
这个图配合后面的高表达看

明白了  眼睛小没看清

                               
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  谢谢版主解惑
引用 Emj 2021-1-1 18:22
言霏雨 发表于 2021-01-01 17:06
明白了&nbsp;&nbsp;眼睛小没看清&nbsp;&nbsp;谢谢版主解惑

没关系
引用 yuaigongwu1231 2021-1-3 18:47
联合本身就有问题。
引用 blueair2004 2022-3-23 21:17
咨询楼主一个问题,对于pd-1l中高表达人群,单免疫获得性耐药后,联用CTLA4是否有更高的概率获益?

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