 作者：徐小倩 写在前面的强心剂 今年2月，中国国家药品监督管理局批准阿特珠单抗联合化疗用于一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），4月正式在全国范围内上市； 今年3月，美国食品药品监督管理局批准德瓦鲁单抗与顺铂和依托铂苷联合用于ES-SCLC患者的一线治疗，显示出良好的生存获益； 今年AACR会议上，卡瑞利珠单抗注射液联合阿帕替尼治疗ES-SCLC的II期PASSION研究公布了结果，为ES-SCLC二线贡献了高效治疗方案； 众所周知，SCLC是块难啃的“硬骨头”，此时驻足审视，SCLC患者，向死而生，是否已见曙光？ 背景介绍 SCLC的治疗难题已持续了30余年，全球科学家也在不遗余力地对其进行各种创新药的研究，但SCLC一直被认为是药物开发的“坟墓”。大多数患者初诊时已是广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），其治疗手段也十分有限，非化疗即放疗，更糟的是放化疗还不尽如人意，仅有少数患者完全缓解，多数患者在一年内会发生耐药，导致生存期大幅缩减。 对于SCLC的治疗，近几年多向突围，渐有回暖趋势，不仅增设了靶向、免疫等药物类型，同时针对难治性患者设计了联合治疗方案。近期发表于Frontiers in Oncology（《肿瘤学前沿》）的一篇文章便探讨了SCLC治疗的最新进展，重点关注靶向治疗和免疫治疗的作用，以及SCLC治疗中新出现的对SCLC治疗有响应的生物标记物。让我们走进前沿，或许蓦然发现，此时的”小“细胞肺癌已”大“不同！  SCLC的信号通路与治疗靶点 SCLC的新靶点及对应药物 SCLC具有肿瘤突变负荷高、基因组异常不稳定的特性，通常表现为非整倍体、染色体内、染色体间重排。尽管目前在SCLC中已发现了经典癌基因和抑癌基因，如MYC、TP53和RB1。但遗憾的是，针对这些基因组改变的治疗尝试均以失败告终。 最新的全外显子组及全基因组测序表明，SCLC肿瘤内包含其他复发性基因组改变。科学技术的革新使得SCLC基因图谱的获取成为可能，新靶点与通路也相继被发现，如酪氨酸激酶蛋白、细胞周期相关蛋白、凋亡信号通路、蛋白质降解途径、PI3K/Akt/mTOR信号通路、Notch信号通路（DLL3）、免疫检查点等。这些新靶点的对应药物让我们离攻克SCLC又迈进了一大步，具体靶点、对应药物及预测生物标志物见下图。  SCLC新的治疗靶点、对应药物及预测生物标志物 其中PARP靶点及其抑制剂便是抗肿瘤领域的新起之秀，PARP中文全称为聚ADP核糖聚合酶，是一种关键的DNA修复酶，具有DNA损伤应答、调控细胞凋亡、维持基因组稳定等作用。PARP抑制剂通过影响PARP功能而阻碍DNA修复过程，从而使同源重组修复缺陷的肿瘤细胞死亡。 Olaparib(奥拉帕利)是一种口服的，也是最早上市、应用最广泛的PARP 抑制剂，目前多用于卵巢癌、乳腺癌相关瘤种的治疗，且有多个适应症获FDA批准。近期，Olaparib的研究扩展到SCLC领域，大有“星星之火可以燎原”之势。有研究表明Olaparib对SCLC细胞系的抑制作用强于NSCLC细胞系，同时使得SCLC细胞系及异种移植瘤对放化疗敏感；另一项Ⅰ期临床研究证实了PARP抑制剂Talazoparib在包括SCLC患者在内的潜在活性。 SCLC的免疫治疗 以PD-1、PD-L1、CTLA-4为代表的免疫检查点抑制剂，无论以单药还是联合策略，为NSCLC在内的多种实体瘤治疗领域带来了巨大的变革。免疫检查点抑制剂可重新激活受到抑制的T细胞，持续发挥抗肿瘤作用。那么，SCLC患者是否也可从免疫治疗中获益呢？ 免疫治疗单药探索 在最初的SCLC免疫治疗探索之路上，研究主要是集中于单药治疗。目前FDA已批准PD-1抑制剂Nivolumab和Pembrolizumab作为SCLC患者的三线治疗选择。
但这些研究中ORR均在11%-33%之间，仅有少数患者可长期获益，这也促使研究者更加关注可区分不同患者的生物标志物、可能增加持久受益患者的联合疗法。 免疫治疗联合治疗探索 两项标志性研究成为了近30年来ES-SCLC的重大突破，开启了SCLC一线免疫治疗的元年。
相比标准化疗方案，免疫疗法联合化疗一线治疗SCLC，副作用相当条件下，显著提高生存期，SCLC患者可以从免疫联合化疗中取得长期生存效益。但并不意味着有了免疫联合治疗方案后就可高枕无忧，另一项临床研究KEYNOTE 604评估了一线Pembrolizumab联合化疗的疗效，结果显示与上述PD-L1抑制剂表现出相似的PFS改善，但OS尚无显著统计学差异，故探索之路仍道路阻且长。 SCLC中的生物标志物 肿瘤标记物是肿瘤细胞生物化学性质及其代谢异常，而在肿瘤患者的体液、排出物及组织中出现质或量上改变的物质。肿瘤标记物的作用贯穿整个肿瘤诊疗过程，重要的是，它可助力于靶向治疗和免疫治疗发挥更好的临床治疗效果。 靶向治疗生物标记物
免疫治疗生物标记物
SCLC的未来探索 分子靶点及针对性的免疫治疗建立了SCLC治疗的新格局，让越来越多的患者能从中获益，明确SCLC的关键靶点、生物标志物、以及探索合适的免疫联合治疗策略可能是未来的发展方向。
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